奧美拉唑合成中的有機化學反應

摘 要： 在有機化學中采用案例教學法，有利于激發學生學習的興趣和積極性，增強教學效果。在奧美拉唑合成中應用了大量的有機化學反應，奧美拉唑的合成可以作為有機化學教學案例，幫助學生了解有機化學反應的應用。

關鍵詞： 案例教學 奧美拉唑 合成方法 有機化學反應

案例教學法是指在教師的引導下，再現案例實景，把學生帶入特定事件的現場，以提高學生實際運用知識能力的一種教學方法[1]。目前，許多高校和培訓機構都采用該教學方法或其核心理念，在法學、醫學、經濟、商學等領域的教學中應用案例教學法比較普遍。該方法在有機化學教學中應用較少[2]-[4]，研究結果表明該方法對促進學生更快、更深理解和掌握理論知識有明顯成效，能提高學生的學習興趣，增強自信心，有利于人才的培養。有機化學是化學化工專業重要的基礎理論課，其相關理論知識在諸多領域得到了廣泛應用，如醫藥、農藥、石油化工、精細化工、材料等，有機化學理論知識在以上工業領域應用的案例眾多。有機化學反應是有機化學最基本和最重要的內容，是學生必須掌握的重要知識點。許多藥物都是通過化學合成的方法進行生產的，有機化學反應是藥物合成的基礎，有機化學反應在藥物生成過程中得到了廣泛應用，如在奧美拉唑的合成中應用了大量的有機化學反應。

1.奧美拉唑的合成方法

1.1奧美拉唑的簡介

奧美拉唑（omeprazole，簡稱OPZ），化學名稱為5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司較早開發的苯并咪唑類質子泵抑制劑，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合征和幽門螺桿菌的治療[5]。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個國家和地區批準和使用，1998～2000年連續三年列全球暢銷藥物的第一名，2002年其銷售額為52億美元。奧美拉唑白色結晶或結晶性粉末，熔點：147～150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，幾乎不溶于乙腈，乙酸乙酯。

1.2奧美拉唑的合成路線

奧美拉唑有多種合成方法[6]-[8]，其中比較經典的合成方法（圖1）：由苯經過氯化、硝化、親核取代、還原、乙酰化、硝化、水解、還原、縮合、親核取代和氧化等11步反應，得到奧美拉唑產品。

2.奧美拉唑合成作為有機化學教學案例的分析

2.1奧美拉唑合成中的有機化學反應

奧美拉唑由苯出發經過11步反應得到。第1步為氯化反應，氯氣在無水三氯化鋁催化下與苯（1）發生親電取代反應生成氯苯（2）。第2步為硝化反應，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與氯苯發生親電取代反應生成對硝基氯苯（3）。第3步為親核取代反應，在甲醇為溶劑條件下，由甲氧基負離子作為親核試劑對對硝基氯苯中氯原子所連的碳原子進行親核進攻，甲氧基取代氯原子，生成對硝基苯甲醚（4）。第4步為還原反應，在水為溶劑條件下，由硫化鈉作為還原劑對硝基進行還原，將硝基還原為氨基，得到對甲氧基苯胺（5）。第5步為乙酰化反應，在水為溶劑條件下，由乙酸酐作為乙酰化試劑對氨基進行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步為硝化反應，在二氯甲烷為溶劑條件下，濃硝酸和硝酸鈉混合物作為硝化試劑與N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺發生親電取代反應，在乙酰氨基的鄰位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步為水解反應，對甲氧基間硝基乙酰氨基苯在酸性條件下水解，得到對甲氧基間硝基苯胺（8）。第8步為還原反應，由雷尼鎳為還原劑對硝基進行還原，得到4-甲氧基鄰苯二胺（9）。第9步為縮合反應，在乙醇為溶劑和氫氧化鉀為堿條件下，4-甲氧基鄰苯二胺與二硫化碳發生縮合反應，得到5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑（10）。第10步為親核取代反應，在乙醇為溶劑和氫氧化鈉為堿條件下，5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑作為親核試劑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳發生親核取代反應，得到5-甲氧基-2-[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑（11）。最后一步為氧化反應，用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）為氧化劑，對硫醚的硫原子進行氧化，得到奧美拉唑（12）。

2.2合成奧美拉唑有機化學反應案例分析

奧美拉唑合成路線較長，所采用的反應幾乎都是有機化學教材中有機化學反應，合成方法中反應類型有親電取代反應、親核取代反應、氧化反應、還原反應、縮合反應、酰化反應和水解反應。應用有機化學教材中的知識點較多，第2步反應應用了苯環的親電取代定位效應，氯苯中氯原子為鄰對位定位基，硝化主要得到鄰位和對位產物，可通過分離得到對硝基氯苯。第5～7步應用了有機合成中的官能團保護策略，對甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯環的鄰對位定位基，氨基對苯環的活化能力大于甲氧基。根據親電取代定位效應，對甲氧基苯胺進行硝化理論上可以得到對甲氧基間硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺類化合物容易被氧化，必須對氨基進行保護。采用乙酸酐對氨基進行乙酰化，在氨基上引入保護基乙酰基，硝化完成后，酸性條件下水解除去保護基乙酰基，得到對甲氧基間硝基苯胺。第4、8步為硝基的還原反應，可采用還原劑硫化鈉或雷尼鎳對硝基進行還原。第3、10步為氯化物的親核取代反應，第3步對硝基氯苯的氯原子連在苯環上，反應活性較差，由于硝基的強吸電子作用使得與氯原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑的進攻，采用親核性較強的甲氧基負離子進行反應。第10步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是芐基型氯原子，反應活性較高，因此，弱親核試劑5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑中的巰基也可以與其進行反應。最后一步為硫醚的氧化反應，硫醚在等物質量的過氧化物作用下，被氧化為亞砜。以上所應用的知識點分別與有機化學教材中芳烴、羧酸衍生物、含氮有機化合物、含硫有機化合物等章節內容有關，可以在以上章節教學過程中引入此教學案例。

在教學中引入奧美拉唑合成中的有機化學反應案例，能夠使學生了解藥物生產的基礎是有機化學反應，強調有機化學反應的應用性，使學生對枯燥乏味的有機化學最基本和最重要的內容有機化學反應感興趣，從而強化教學效果。

3.結語

奧美拉唑是以苯為起始原料經過氯化、硝化、親核取代、還原、乙酰化、水解、縮合、氧化等11步反應得到的藥物。在教學中引入奧美拉唑合成中的有機化學反應教學案例，可以有效提高學生發現問題、分析問題、解決問題的能力，進一步激發學生的學習興趣和積極性，增進課堂教學互動，強化教學效果，有利于應用型人才的培養。

參考文獻：

[1]耿珺.化學案例教學初探[J].化學教育，2001（4）：10-13.

[2]湯洪敏.案例式教學法在有機化學教學中的應用探索[J].教育文化論壇，2010（5）：83-85.

[3]秦川，榮國斌.有機化學教學中加強案例教學[J].化工高等教育，2006（2）：84-85.

[4]馮培華，陳明華.有機化學教學中案例教學運用舉例[J].黔西南民族師范高等專科學校學報，2008（3）115-118.

[5]劉宇宏，王世鑫.近年來質子泵抑制劑的研究進展[J].中國新藥雜志，2001（3）161-164.

[6]饒國武，胡惟孝，楊忠愚.奧美拉唑的合成進展[J].合成化學，2002.10（4）297-301.

[7]頗國，王飛式.奧美拉哇合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志，1991.22（6）283-284.

[8]奧美拉哇[DB/OL].http：//lib.hebust.edu.cn/ywyfzsk/zsk/ywcd/detail/OMEPRAZOLE.htm.

基金項目：許昌學院教學研究項目“基于應用型人才培養的有機化學案例教學研究”（02012068）。