癌癥與癌癥干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞是能夠分化生長成各種器官組織的干細(xì)胞，一個生命的誕生就是從胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的。所以，也可以說，人體是由干細(xì)胞分化而來的高度復(fù)雜有序的整體。既如此，癌癥會不會也是由少數(shù)干細(xì)胞分化而來的呢？這就是癌癥產(chǎn)生于癌癥干細(xì)胞的假說。

癌癥干細(xì)胞是癌癥之母

癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cell， CSC）假說是研究人員于2001年提出的。癌癥防治的實踐表明，許多癌癥的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移大都由一些基因突變的病變細(xì)胞產(chǎn)生，它們會誘發(fā)更多的細(xì)胞病變，就像滾雪球一樣，讓腫瘤越來越大。盡管對多數(shù)癌癥可以采用手術(shù)、化療、放射療法及生物免疫療法等方法來殺死大部分腫瘤細(xì)胞，但是卻無法從根本上治愈癌癥，原因就在于，可能存在沒有被斬盡殺絕的癌癥干細(xì)胞，它們起到了火種的作用，并能轉(zhuǎn)移。

于是，研究人員認(rèn)為，盡管不同組織和器官有不同的癌癥發(fā)生，但癌癥最初的產(chǎn)生和后來的轉(zhuǎn)移都可能依賴于一類起決定作用的癌變細(xì)胞，這就是癌癥干細(xì)胞。當(dāng)然，剛開始時，癌癥干細(xì)胞只是一種假說，但是10多年來越來越多的研究已經(jīng)追蹤和找到了各種不同的癌癥干細(xì)胞，因此癌癥干細(xì)胞假說已經(jīng)成為一種被證實的理論。

現(xiàn)在，研究人員在乳腺癌、腦腫瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等多種癌癥中都成功分離出了癌癥干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)了癌癥干細(xì)胞有幾種明顯的特征。

第一，癌癥干細(xì)胞有自我更新的能力。自我更新能力是指癌癥干細(xì)胞保持分化為前體細(xì)胞的能力。第二，癌癥干細(xì)胞具有多分化潛能。多分化潛能可以使癌癥干細(xì)胞產(chǎn)生不同分化程度的子代癌癥細(xì)胞，在體內(nèi)形成新的癌癥。同一癌癥組織中，分化成熟的癌癥細(xì)胞惡性程度較低，但分化差的癌癥細(xì)胞惡性程度較高。第三，癌癥干細(xì)胞具有高增值能力。所謂高增值能力是指，癌癥干細(xì)胞比一般的癌細(xì)胞更容易生長，并且生長速度極快。第四，癌癥干細(xì)胞具有更強的耐藥性。癌癥的多藥耐藥是導(dǎo)致癌癥治療失敗的主要原因之一。癌癥耐藥的原因在于，癌癥干細(xì)胞細(xì)胞膜上的一種跨膜蛋白能夠運輸并排出代謝產(chǎn)物、藥物等物質(zhì)，使得許多對一般癌細(xì)胞具有抑制或殺傷作用的藥物無法對癌癥干細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，或作用明顯減弱。

當(dāng)然，癌癥干細(xì)胞還有一個明顯的特征，就是容易轉(zhuǎn)移，并且在轉(zhuǎn)移部位成為一種傳播癌癥的種子細(xì)胞。一般情況下，當(dāng)癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移時，就不太容易治療了。這一點也是癌癥干細(xì)胞最可怕之處。

更多的證明

癌癥干細(xì)胞的假說非常重要。因為，如果真的存在少數(shù)誘發(fā)和促成癌癥產(chǎn)生的癌癥干細(xì)胞，就可以采用擒賊先擒王的方式，主要針對這些癌癥干細(xì)胞進行清除和打擊，在治療上也可能事半功倍。

起初，由于沒有較好的技術(shù)來追蹤癌癥干細(xì)胞，因此要證明癌癥干細(xì)胞的存在相當(dāng)困難。這就意味著追蹤和尋找癌癥干細(xì)胞需要先進的技術(shù)。追蹤癌癥干細(xì)胞的啟發(fā)或許來源于“輕羅小扇撲流螢”，因為研究人員可以利用生物醫(yī)學(xué)工程的方法來生產(chǎn)不同的熒光，并且用于標(biāo)記各種細(xì)胞。譜系追蹤技術(shù)（lineage tracing）就是一種先進的追蹤癌癥干細(xì)胞的方法。例如，研究人員可以用綠色熒光標(biāo)記突變細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞，用紅色熒光標(biāo)記正常細(xì)胞，以辨別和確定癌細(xì)胞的起源。利用這種方法，最近不同國家的研究人員獲得了更多的確定性證據(jù)，證明癌癥干細(xì)胞廣泛存在，最為典型的是三種癌癥干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，分別是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞、鱗狀皮膚癌癌癥干細(xì)胞和小腸腺癌癌癥干細(xì)胞。

美國得克薩斯州立大學(xué)的路易斯·帕拉達(dá)的研究小組發(fā)現(xiàn)，所有神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中至少有幾個標(biāo)記的細(xì)胞是干細(xì)胞。因為，與未標(biāo)記的細(xì)胞相比，癌癥干細(xì)胞不會被標(biāo)準(zhǔn)化療藥物殺死，而且一旦停止藥物化療，這些癌癥干細(xì)胞便能夠引發(fā)新的腫瘤。而且，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，那些未標(biāo)記的一般神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞起源于標(biāo)記的癌癥干細(xì)胞。

荷蘭烏得勒支胡柏雷奇特（Hubrecht）研究所的漢斯·克來弗斯等人在研究中發(fā)現(xiàn)一種含有名為Lgr5基因的細(xì)胞被視為腸腺瘤的生物根源，而這種基因也活躍于普通的腸道干細(xì)胞中。利用藥物驅(qū)動的熒光素標(biāo)志物表達(dá)系統(tǒng)，研究人員對小鼠進行觀察，發(fā)現(xiàn)多種不同類型的腫瘤細(xì)胞其實是來源于同一干細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞。而且，這些干細(xì)胞是腫瘤發(fā)展的驅(qū)動力。

比利時布魯塞爾自由大學(xué)的塞德里克·布蘭佩因的研究小組則對小鼠的乳頭狀瘤進行研究。他們主要標(biāo)記單個腫瘤細(xì)胞以對癌細(xì)胞進行追蹤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表現(xiàn)出兩種不同的分工模式，它們要么在慢慢耗盡前分裂出少數(shù)細(xì)胞，要么它們產(chǎn)生許多細(xì)胞。換句話說，大部分的腫瘤細(xì)胞來自于一些細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞，這類獨特的細(xì)胞亞群是腫瘤生長的根源。

這三項研究被視為新近最有力的證明癌癥干細(xì)胞存在的證據(jù)。現(xiàn)在，研究人員認(rèn)為，癌癥干細(xì)胞不過是癌癥細(xì)胞中少數(shù)的具有特殊功能的部分，由于它們具有一些特點，例如能夠保持休眠狀態(tài)，也就能逃避化療或放療對它們的殺傷。因此，在化療或放療結(jié)束后，這些癌癥干細(xì)胞會在幾個月或幾年后死灰復(fù)燃，形成新的腫瘤。

揭示癌癥干細(xì)胞的機理

既然癌癥干細(xì)胞是癌癥產(chǎn)生、復(fù)發(fā)的根源，這也就提示，治療癌癥需要從根除癌癥干細(xì)胞入手。現(xiàn)在，不只是美國得克薩斯州立大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的路易斯·帕拉達(dá)等人發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心、凱斯西保留地大學(xué)和中國廈門大學(xué)的研究人員也在研究中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞（又稱膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，GSC），而且進一步揭示了它們形成的機理和利用這一機理治療癌癥的初步效果。

克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的華人科學(xué)家鮑仕登博士（現(xiàn)任廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授）的研究團隊發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞能生成血管周圍細(xì)胞，從而維持血管功能和腫瘤生長，這也是為何神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤難以治愈的原因之一。

神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被世界衛(wèi)生組織命名為4型神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這種癌癥是一種最常見的腦膠質(zhì)瘤之一，其特點是生長較快，病程短，致命性強，患者一般難以痊愈。目前對這種癌癥的治療主要是手術(shù)切除，同時結(jié)合術(shù)后放療。但是，迄今研究人員都未發(fā)現(xiàn)這種癌癥的發(fā)病機理，也使得手術(shù)和放療等手段難以發(fā)揮明顯效果。

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通常位于血管周圍微環(huán)境中，難以觀察。鮑仕登等人同樣采用譜系追蹤技術(shù)來觀察膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生成了大多數(shù)的血管周圍細(xì)胞。因為，對人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，大部分血管周圍細(xì)胞都來源于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。同時，用一種反證的方式也證實了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的作用。研究人員選擇性除去膠質(zhì)瘤干細(xì)胞源性周圍細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，新的血管系統(tǒng)被破壞，并且抑制了腫瘤生長。

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞又是如何生成血管周圍細(xì)胞的呢？在隨后的研究中，研究人員證實膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是通過SDF-1/CXCR4信號軸朝著內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，隨后在轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）作用下誘導(dǎo)生成了血管周圍細(xì)胞。由于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞促進生成了血管周圍細(xì)胞，而血管周圍細(xì)胞可以為神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供營養(yǎng)和支持，這就有可能促成神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的快速生長和惡化，因此難以治療和控制這種癌癥。

與此同時，另一種癌癥干細(xì)胞發(fā)展為癌癥的機理也被研究人員發(fā)現(xiàn)。英國約克大學(xué)癌癥研究中心主任羅曼·邁特蘭德的研究小組發(fā)現(xiàn)了前列腺癌癌癥干細(xì)胞致癌和促癌的機理，這種癌癥干細(xì)胞會發(fā)生DNA重組，從而誘導(dǎo)癌癥的產(chǎn)生。早在2005年，邁特蘭德等人就從前列腺癌中分離出了癌癥干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)，盡管化療和放療能殺死其他癌細(xì)胞，但癌癥干細(xì)胞能逃脫，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

此后，邁特蘭德等人就一直在探索癌癥干細(xì)胞采用了什么樣的分子機制讓癌癥死灰復(fù)燃以及擴散。此前，白血病的研究也顯示了癌癥復(fù)發(fā)的某種機理。在白血病之類的血癌中DNA重排在染色體易位過程期間發(fā)生，從而促進癌癥的發(fā)展。現(xiàn)在，邁特蘭德等人發(fā)現(xiàn)，前列腺癌癌癥干細(xì)胞中也有這種異常的基因事件，即DNA重組。DNA重組的結(jié)果是，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一種特異性的癌癥相關(guān)基因ERG不恰當(dāng)?shù)丶せ睢Ｑ芯咳藛T認(rèn)為這種激活觸發(fā)了癌癥干細(xì)胞更加頻繁地自我更新，從而啟動前列腺癌生長，或讓癌癥死灰復(fù)燃。

針對癌癥干細(xì)胞的這些機理，研究人員認(rèn)為，可以通過靶向治療來對付癌癥，即針對各種癌癥的癌癥干細(xì)胞來治療，采用擒賊先擒王的方式來根治癌癥。例如，采用專門消滅前列腺癌癌癥干細(xì)胞的藥物來治療前列腺癌。但是，如何讓藥物專門瞄準(zhǔn)各種癌癥干細(xì)胞則是下一步需要解決的問題。

【責(zé)任編輯】張?zhí)锟?/p>