艾滋病疫苗仍然撲朔迷離

目前盡管有一些艾滋病疫苗試驗正在進行，但還沒有一種疫苗能進入實用階段，而且一些疫苗的試驗結果表明疫苗不僅不能保護人們免受艾滋病病毒（HIV）的攻擊，反而更容易讓人受到感染。因此，與多數人的期望相反，艾滋病疫苗的研發現在仍然處于低迷狀態，甚至讓人陷入絕望。不過，在失望之余，對動物的艾滋病疫苗研究出現了一些亮點。

“馬賽克疫苗”帶來希望

正當人們對人類艾滋病疫苗陷入困境感到絕望之時，對人類的近親——靈長類動物的一項艾滋病疫苗研究結果給人們帶來一絲希望。這種疫苗俗稱“馬賽克疫苗”或“鑲嵌疫苗”，即混合疫苗。

美國哈佛大學醫學院的丹·巴魯克和美國沃爾特·里德陸軍研究院的軍醫尼爾森·邁克爾等人在2013年10月24日一期的美國《細胞》雜志上發表的一份報告稱，他們利用人免疫缺陷病毒設計的一種混合疫苗對恒河猴接種后，這些靈長類動物感染HIV的風險降低了90%。顯然，這個結果相較于2009年在泰國等地進行的RV144艾滋病疫苗的試驗結果有了天壤之別。因為當時共有1.6萬名成年人參與試驗，但結果表明只能把人患艾滋病的感染率降低31.2%。

現在，美國研究人員采用的是拼接的方法來研制疫苗。他們把HIV的3種主要蛋白gag、env與pol混合在一起，研發出“馬賽克疫苗”。這3種蛋白都是HIV基因編碼的，它們也都是一種可以刺激機體產生免疫反應的HIV抗原。

研究人員利用這三種病毒成分作為抗原制成疫苗后對恒河猴接種，然后又先后用致病性最強的人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV，既可感染人讓人患艾滋病，也可感染猴讓猴患艾滋病）模擬自然狀態感染它們6次，用以檢驗疫苗效果。試驗采用12只恒河猴為試驗組，另外12只恒河猴為對照組。

結果顯示，接種混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV連續6次感染后有9只受到感染，另外3只安然無恙。然而，未接種疫苗的對照組12只恒河猴在3次接受SHIV攻擊后全部受到感染。研究人員以此計算，認為混合疫苗對恒河猴的保護作用高達87%～90%。

針對HIV變化多端的特點，這種混合疫苗提供了一個特別可行的思路，應當利用HIV的多個抗原研制疫苗，以刺激機體產生更廣泛的免疫應答，從而有效對抗所有常見的HIV的感染。混合疫苗就是研究人員在分析大量HIV基因序列以及人體免疫反應機制的基礎上，利用人工設計優化基因序列制造出的疫苗。

盡管這一試驗是在靈長類動物身上獲得的，但也為人類利用疫苗戰勝艾滋病帶來希望。研究人員對這種混合疫苗寄予更高希望的原因還在于，此前的多種艾滋病疫苗都是針對致病性較弱的HIV亞型，但接種混合疫苗后對恒河猴試驗的是致病性最強的人猴嵌合免疫缺陷病毒。

此外，試驗中使用的人猴嵌合免疫缺陷病毒的攻擊劑量是人類通過性傳播途徑感染艾滋病時接觸HIV量的100倍。這也意味著混合疫苗的保護作用更為強大。

因此，研究人員希望能盡快啟動對人的試驗，以檢驗其對人的保護作用。

失敗的陰影

盡管有“馬賽克疫苗”成功帶來的希望，但是，人類艾滋病疫苗的試驗更多的是籠罩在失敗的陰影之下。2013年4月底，美國國立衛生研究院（NIH）叫停的一項艾滋病疫苗試驗就是一個典型。

2009年，在美國國立衛生研究院的批準下，研究人員進行了一項名為HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗。該項試驗的全稱是HIV疫苗試驗網絡505，由隸屬于美國國立衛生研究院的美國國家過敏癥和傳染病研究所（NIAID）資助進行。臨床試驗中使用的艾滋病疫苗是把一種常見感冒病毒（Ad5）進行弱化處理后，攜帶HIV的部分基因制成，疫苗通過激發人體免疫系統而發揮作用。研究招募了生活在美國19個不同城市的2504位志愿者參與，這些志愿者均為男性同性戀者或變性人（變性女性）。到2013年年初，該項試驗已進行到二期臨床試驗的第二階段。這些志愿者一半人注射疫苗，另一半人則注射安慰劑作為對照組。

但是，獨立數據和安全監督委員會（DSMB）進行評估后發現，該疫苗并不能預防HIV感染，在注射疫苗的志愿者中有41人感染HIV，但安慰劑對照組只有30人感染HIV，這說明疫苗沒有降低人們感染風險，反而增加了人們染上HIV的風險。同時，該委員會也發現，這種疫苗也不能減少艾滋病患者體內血液中的HIV數量。因此，美國國立衛生研究院在2013年4月果斷叫停了此項研究。美國國家過敏癥與傳染病研究所此前已在11年內對該項試驗投資了7720萬美元。

美國國家過敏癥和傳染病研究所表示，試驗結果沒有表現出疫苗抗御HIV的有效性，現在尚不清楚具體原因，需進一步分析才能得出結論。同時，美國國立衛生研究院表示，他們會繼續監測參與研究的志愿者的健康狀況，以便獲得更多的研究數據，最后再與最初的數據進行整合和評估。

HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗當然也有意義，其中就是臨床醫學常用的試錯意義。早在2007年，一項被稱為STEP的艾滋病疫苗研究就使用了同樣的腺病毒載體Ad5，但是在接種疫苗組中發現了比安慰劑組更多的感染病例，當時，這項研究也被叫停。研究人員懷疑，接種疫苗者體內有某種Ad5抗體，使得他們更容易感染HIV而非防御HIV。于是，從2009年開始進行的HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗只是招募了體內不存在Ad5抗體的志愿者參與試驗。結果，HVTN 505試驗排除了有Ad5抗體會使人更易感染HIV的假說。

失敗是成功之母

各種艾滋病疫苗試驗的失敗固然讓人沮喪，但失敗是成功之母。研究人員如果能從失敗中總結經驗教訓，就有可能在未來的疫苗研究中獲得突破和成功。現在，研究人員已經總結了一些教訓。

在2013年5月28日的《美國科學院院刊》（PNAS）上，美國杜克大學人類疫苗研究所免疫反應和病毒學實驗室主任喬治婭·托馬拉薩研究小組發表了一篇文章，對在泰國進行的不太成功的RV144艾滋病疫苗進行了探索和總結。研究小組發現在抗體之間以前未知的一種相互作用阻斷了疫苗的保護效力。

RV144艾滋病疫苗能夠誘導特異的免疫球蛋白A，后者則會削弱由疫苗誘導的免疫球蛋白G對機體的保護作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗體，如果免疫球蛋白A與免疫球蛋白G競爭結合到HIV外膜上的相同位點，則免疫球蛋白A就會阻斷免疫球蛋白G激活機體中自然殺傷細胞（主要分布于人體外周血中的一種免疫細胞）的活性，也就阻礙了疫苗誘導的抗御HIV的作用。

因此，疫苗對血液中擁有免疫球蛋白A的志愿者的保護效果不好，而對血液中具有較多免疫球蛋白G的志愿者的保護效果較好，這表明血液中與HIV特異結合的免疫球蛋白A與免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一個重要標記。

托馬拉薩認為，了解到血液中疫苗誘導的免疫球蛋白A有可能干擾另一種免疫球蛋白G的抗病毒功能是一個新的重要發現，這個發現有助于促使研究人員以后研發能夠誘導有效抗體反應的疫苗。例如，在2015年研究人員準備在南非開展一個大規模的對RV144艾滋病疫苗新改進版本的試驗。

此外，主導RV144艾滋病疫苗試驗的美國陸軍HIV研究項目（MHRP）的研究人員也在總結RV144艾滋病疫苗效果并不好的原因。例如，病毒學家杰羅姆·金等人發現，RV144艾滋病疫苗保護了31%的人沒有感染的原因在于，一種稱為V2的抗體起了o9ourwaF8FcpDmu5H4yZ2VmGPlZO3TqVaPdopI/aA1w=作用。但是，在HVTN 505艾滋病疫苗臨床試驗中，HVTN 505對V2抗體進行刺激并沒有產生明顯的保護反應。所以，金認為，V2抗體的數量和質量在不同研究中有所不同，而且V2抗體可能只是提供保護作用的一種相關物質。RV144艾滋病疫苗對V2抗體的關注提供了一定的觀察方向，但是它不會成為所有研究的答案。這也意味著對RV144艾滋病疫苗刺激產生的V2抗體還要做更多的研究才能獲得答案。

盡管目前還有許多艾滋病疫苗在進行試驗，但是還沒有一種獲得成功。不過，最有啟示意義的是“馬賽克疫苗”，它提示研究人員應當利用艾滋病病毒的多個抗原研制疫苗，以刺激機體產生更廣泛的免疫應答。也許這種廣泛的免疫應答才能發現和消滅變化多端的HIV。因為，HIV是一種逆轉錄病毒，而逆轉錄酶缺乏校正修復功能，因此HIV的變異頻率非常高，每一輪復制都會引入約10個堿基的變化。

HIV較高的變異頻率使世界不同地區甚至同一感染個體在不同時期的HIV基因組都有較大差異，這就導致了從基因角度研制疫苗會非常困難。

【責任編輯】張田勘