鹽酸地爾硫卓延遲釋藥微丸體外釋放研究

摘 要：測定鹽酸地爾硫卓延遲緩釋制劑的體外釋放行為，為該藥制定釋放度質量標準。采用體外釋放度檢查法，在pH值6.8介質中進行體外釋放度測量，利用高效液相色譜進行檢測。本制劑釋放度復合延遲釋放特點，可用于該藥釋放度質量標準制定。

關鍵詞：地爾硫卓 釋放度 pH值

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2013）05（a）-0204-02

鹽酸地爾硫卓是苯二氮卓類鈣離子通道拮抗劑[1～3]，屬于最早的一類鈣拮抗劑，主要用于冠心病、各型心絞痛，以及輕中度高血壓癥。但是由于其生物半衰期短，有效血濃維持時間短，故需頻繁給藥。為進一步改善療效而且提高病人順應性可將其制備成緩釋制劑[4～5]，但普通緩釋制劑盡管具有緩慢釋放的特點，卻無法適應時辰生理學變化規律，因此，我們通過使其可在特定時段釋放藥物，并對其體外釋放度進行了考察。

1 儀器與試劑

鹽酸地爾硫卓延遲釋藥微丸膠囊（每粒90 mg）三批（批號為121020、121025），自制；鹽酸、Na2HPO4、NaH2PO4、NaOH等均為分析純，乙腈、甲醇為色譜純。RCD-6型藥物溶出儀，上海黃海儀器廠；Waters996高效液相色譜儀，美國Waters公司。

2 方法

2.1 釋放介質配制

根據中國藥典2010二部附錄XD釋放度測定法，磷酸鹽緩沖溶液（pH6.8）由0.1mol/L鹽酸與0.2mol/L磷酸鈉，按照3∶1均勻混合，調節pH值為6.8注入900ml溶出杯。

2.2 釋放度測定過程

取微丸膠囊6粒分別放入6個溶出杯中，轉籃法，調節轉速50 rpm/min，分別于1、2、3、……、24 h取樣微孔濾膜過濾，并補充每次取樣消耗的介質。

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鈉緩沖液6.2-乙腈-甲醇（50∶25∶25）為流動相；檢測波長為240 nm。置100 ml量瓶中，加甲醇60 ml，振搖30 min使鹽酸地爾硫卓完全溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液2 ml，置100 ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取經105 ℃干燥2 h的鹽酸地爾硫卓對照品約60 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，加流動相定量稀釋制成每1ml中約含24μg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。

3 結果

三批樣品釋放度累積釋放度曲線如圖1所示，表1為累積釋放度結果。

由圖1可見，本制劑在前5 h釋放基本上處于休眠狀態，當時間超過5 h時，體現出緩慢釋放特征，由此可見，具有延遲緩釋的特點。且在24 h時釋放度超過90%，可見藥物釋放比較完全。

根據美國藥典USP35推薦，結合本制劑特點，我們制定標準為5 h釋放度不大于15%，8 h釋放度在15～40%，12 h釋放度為30～70%，16 h釋放60～80%，24 h時釋放超過80%。由表1可知，三批鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊的各點釋放度均在設計范圍之內。

三批樣品之間一致性可通過f2因子進行評價，相似因子f2數學表達式為：

根據f2可用于判斷三批微丸的釋放曲線有無顯著性差異，批號121020與批號121025相比，f2=73.74；批號12020與批號121026相比，f2=67.51；批號121025與批號121026相比，f2=86.41，f2均大于50，故三條曲線沒有顯著性差異，膠囊劑的釋放度重現性良好。

4 討論

本制劑設計的延遲緩釋劑型，是根據人體生理學特征，病人睡前口服，入睡后血壓和心率處于生理谷點，該時段藥物不釋放，在預定釋藥時滯后，藥物開始緩慢釋放，血濃高峰一般出現在清晨，因此較高的血藥濃度及時出現在病人血壓心率升高的時段內，然后制劑緩慢釋出藥物，維持較平穩的血藥濃度。因此病人可以晚上10點左右服藥，凌晨3點左右開始釋藥，清晨藥物濃度達到最高峰，這種給藥設計避免了普通緩釋制劑的缺陷，使藥物釋放與生理學特征相符，從而可以避免心血管病人凌晨突發疾病。

實驗結果表明，本制劑前5 h基本不釋放，時間超過5 h后，呈現緩釋特征，且24 h能夠釋放完全，且f2相似因子表明該釋放行為具有良好重復性，因此本制劑組方合理，可行性強，可進行進一步開發。

參考文獻

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