阿托伐他汀對急性肺動脈栓塞患者的保護作用

張 芳 尹博英 楊 瑛 王占啟 李曉紅

河北大學附屬醫院心血管內科，河北保定 071000

肺栓塞（PE）是由于各種原因的栓子堵塞肺動脈主干或分支引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征，是一種涉及心肺循環的臨床危重癥。 因其表現復雜、多變，重癥者更是起病兇險，發病率和病死率都相當高。 那么如何更好的改善急性肺動脈栓塞患者的預后成為近年來研究的熱點。 已經證實內皮功能障礙、局部炎癥反應、氧化應激、繼發血栓形成等病理生理學異常在急性肺動脈栓塞的發病機制中扮演重要角色。 近年研究證實，他汀類藥物能夠降低靜脈血栓栓塞癥的發生風險[1-2]，但他汀類藥物對急性肺栓塞（acute pulmonaryembolism，APE）的影響尚不清楚。 近年來有動物實驗表明，他汀類藥物對急性肺動脈栓塞有保護作用[3]。 本文旨在研究臨床中阿托伐他汀對急性肺動脈栓塞患者的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析河北大學附屬醫院2010 年10 月～2012 年12 月確診為急性肺動脈栓塞患者的臨床資料，所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會 “肺血栓栓塞診斷與治療指南（草案）”診斷標準，并經肺動脈CTA 檢查確診。 排除標準：急性冠脈綜合征、缺血性心肌病、其他心臟疾患（包括先天性心臟病、心肌病、風濕性心臟病、肺心病、肺動脈高壓）及腎功能不全、嚴重感染及肝功能異常的患者。

1.2 方法

所有入選患者中，男32 例，女26 例，平均年齡（58±12）歲。 患者知情同意，并簽署知情同意書。 根據中華醫學會呼吸病學分會“肺血栓栓塞診斷與治療指南（草案）”，所有患者分為高危、中危、低危，根據情況分別進行規范溶栓+抗凝及單純抗凝等常規治療，將患者分為兩組：對照組（n=32）：常規藥物治療，未應用阿托伐他汀；阿托他汀組（n=26）：常規藥物治療外，入院后即刻口服阿托他汀20 mg，阿托伐他汀有輝瑞制藥有限公司提供， 劑型20 mg/片，批號：1137048。 觀察15 d。 所有患者分別記錄入院后6 h 血漿中C-反應蛋白濃度、血氣分析，發病15 d 經胸超聲心動圖檢查結果。

1.3 觀察指標

1.3.1 C-反應蛋白、血氣分析 試劑盒有德國德靈生物技術有限公司提供。按試劑盒說明書提供的散射比濁法測定血清C-反應蛋白濃度。 血氣分析應用JEM3000 采用電極法測定。

1.3.2 右心室功能測定 經胸超聲心動圖右心室心功能不全定義為：右心室擴大（右心室舒張末內徑>30 mm）或右心室（舒張末內徑）/左心室（舒張末內徑） > 0.9 或收縮期室間隔反向運動或通過三尖瓣反流值估測的肺動脈壓力大于30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 有其中之一即定義為右心功能不全。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 11.0 對實驗數據進行分析， 計量資料數據以均數±標準差（s）表示，比較采用t 檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。 以P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P >0.05）。 見表1。

2.2 兩組急性肺動脈栓塞癥狀及體征比較

呼吸困難、胸痛、心悸、頸靜脈怒張及P2 亢進發生情況差異無統計學意義（P > 0.05）。 兩組6 h 血氣分析結果比較差異有統計學意義 （P < 0.05），15 d 經胸超聲右心功能測定比較差異有統計學意義（P < 0.05）。 見表2。

表1 兩組一般臨床資料比較[n（%）]

表2 兩組癥狀、體征、血氣分析、右心室功能比較[n（%）]

2.3 患者C-反應蛋白、死亡或轉ICU 情況

阿托伐他汀組C-反應蛋白表達水平比對照組降低，死亡及轉ICU 概率較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 C-反應蛋白、死亡或轉ICU 情況

3 討論

APE 是一種威脅人類健康的重要疾病，因其具有很高的發病率和病死率，且涉及多個臨床學科，近年來日益受到重視。

APE 是各種栓子阻塞動脈系統的臨床綜合征的總稱。栓子阻塞肺動脈及其分支達一定程度后， 通過機械阻塞、神經體液因素和低氧引起肺動脈收縮、 肺循環阻力增加、肺動脈高壓。 血栓的機械阻塞致使肺動脈內皮細胞損傷，當栓子在肺血管內移動時，附著在栓子表面的血小板被激活并脫顆粒，誘發中性粒細胞釋放血栓素A2 等活性物質。上述炎癥細胞活化分泌的炎癥介質又導致炎癥細胞活化，二者互為因果，形成炎癥瀑布。

急性肺血栓栓塞（PTE）常引起不同程度的呼吸功能障礙，有的出現低氧血癥。 本研究發現阿托伐他汀能夠增加急性PTE 患者的動脈氧分壓，表明阿托伐他汀可部分逆轉急性PTE 導致的氧合障礙。由于他汀類藥物具有抑制Rho激酶的作用[4]，推測阿托伐他汀可能通過抑制Rho 激酶松弛支氣管平滑肌[5]，減輕支氣管痙攣引起的通氣受限，改善低氧血癥。 研究發現，阿托伐他汀腹腔注射3 d 即可有效地降低野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠和低氧性肺動脈高壓大鼠的PAP[6]，表明阿托伐他汀具有較強的肺血管擴張作用。 他汀類藥物能夠激活NO-cGMP 信號通路[7]，而激活NO-cGMP 信號通路可以抑制APE 引起的肺血管收縮和肺動脈壓力增加[8]，提示應用他汀類藥物治療急性肺動脈栓塞有可能抑制神經體液機制激活引起的肺血管收縮，降低肺血管阻力和肺動脈壓，減輕右心室后負荷而改善預后。 本研究顯示，應用阿托伐他汀能夠減輕急性PTE 引起的右心功能不全發生率。

CRP 不僅是感染性炎癥的敏感標志物， 而且是非特異性炎性反應的敏感指標[9]。由于CRP 存在于血管內皮細胞，各種原因引起血管內皮的損傷均可導致CRP 增高。 已有研究發現在靜脈血栓形成和PE 的患者中血清CRP 水平有不同程度的升高[10]。 Toba 等[11]應用聚苯乙烯微球體靜脈注射誘導大鼠形成急性PTE， 發現急性PTE 時eNOs 蛋白表達下降，同時伴有血漿內皮素1 水平升高，表明急行肺動脈栓塞可引起內皮功能障礙。 有研究發現辛伐他汀可能是通過抑制RhoA／Rho 激酶信號通路上調eNOS 蛋白表達[12]，從而改善急性肺動脈栓塞內皮細胞功能障礙，筆者推測可能由此降低了急性肺動脈栓塞時血漿C-反應蛋白水平。因C-反應蛋白與凝血酶參與了誘導細胞黏附因子的表達， 對于炎性反應中的白細胞黏附聚集和遷移有重要作用。 張冬等[13]研究發現急性肺栓塞C-反應蛋白水平升高，且與肺栓塞的預后明顯相關。本研究發現阿托伐他汀治療組C-反應蛋白表達水平較對照組下降， 死亡率及轉ICU率也較對照組低， 表明阿托伐他汀可抑制C-反應蛋白表達，降低死亡率及轉ICU 率，對急性肺動脈栓塞患者有保護作用。

綜上所述，在急性肺動脈栓塞患者中，阿托伐他汀可抑制炎癥反應，改善低氧血癥，降低肺動脈壓，部分改善右心室功能及降低死亡率，對急性肺動脈栓塞患者有保護作用。

[1] Ramcharan AS，Van Stralen KJ，Snoep JD，et al. HMG-CoA reductase inhibitors，other lipid-lowering medication，antiplatelet therapy，and the risk of venous thrombosis[J].J Thromb Haemost，2009，7（4）：514-520.

[2] Glynn RJ， Danielson E，Fonseca FA，et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism [J].N Engl Med，2009，360（18）：1851-1861.

[3] 孫同文，張金盈，李凌，等，阿托伐他汀對急性肺栓塞血清腫瘤壞死因子α 和白細胞介素-1β 的影響[J].2010，19（9）：942-943.

[4] 賈俊海，周留正，陳素仙，等.RhoA-MMP-2 信號通路在缺血預處理保護糖尿病大鼠心肌缺血再灌注中的作用[J].中國現代醫學雜志，2011，21（18）：2106-2110.

[5] Chiba Y，Sato S，Misawa M. Inhibition of antigen-induced bronchial smooth muscule hyperresponsiveness by lovastatin in mice[J].J Smooth Myscule Res，2008，44（3-4）：123-128.

[6] Hsu HH，Ko WJ，Hsu JY，et al. Simvastatin ameliorates established pulmonary hypertension through a heme oxygenase-1 dependent pathway in rats[J]. Respir Res，2009，10：32.

[7] Kao PN.Simvastatin treatment of pulmonary hypertension：an observational case series [J]. Chest，2005，127（4）：1446-1452.

[8] Junior CA，Montegegro MF，Florencio BC，et al. Sildenafil improves the ben eficial haemodynamic effects of intravenous nitrite infusion during acute pulmonary embolism [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，103（4）：374-379.

[9] Elkind MS. Inflmmatory markers and stoke [J]. Curr Cardiol Rep，2009，11（1）：12-20.

[10] Rounen EM，Den HM，Uum SH，et al. Inflammatory response in the acute phase of deep vein thrombosis [J]. J Vasc Surg，2002，35（4）：701-706.

[11] Toba M，Nagaoka T，Morio Y，et al. Involvement of Rho-kinase in the pathogenesis of acute pulmonary embolism induced polystyrene microspheres in rats [J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2010，298（3）：297-303.

[12] 齊洪濤，劉志華，蔣彬，等.辛伐他汀抑制心肌細胞Rho A、Rho GTPase 表達對心室肥厚的影響[J]. 江蘇醫藥，2010，（4）：433-436.

[13] 張冬，王慧敏，何慧潔，等.C-反應蛋白對急性肺栓塞預后的評估[J].中國綜合臨床，2009，25（11）：1151-1153.