貝那普利聯合纈沙坦治療早期糖尿病腎病的效果與安全性分析

吳運斗 朱 厲 李大勇 李 萌 黃映紅 陳遠美

1.長沙市第一醫院腎內科，湖南長沙 417000；2.北京大學第一醫院腎臟內科，北京 100034

糖尿病腎病（DN）是糖尿病（DM）最常見的并發癥之一，亦是目前臨床上終末期腎衰竭常見的致病原因[1]。給予早期糖尿病腎病（EDN）患者干預措施，可以在一定程度上延緩疾病的進展。 目前EDN 的干預方案較多，不同方案的療效與不良反應不一，本研究旨在探討貝那普利聯合纈沙坦治療EDN 的療效與安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009 年3 月～2012 年5 月長沙市第一醫院腎內科收治的180 例患者作為研究對象。 納入標準：①臨床分型為2 型糖尿病（T2DM）；②符合DN 的診斷標準[2]；③尿白蛋白排泄率（UAER）在20～200 μg/min 之間；④病情穩定，血糖控制良好。 排除標準：①對貝那普利或纈沙坦過敏的患者；②合并血管神經性水腫的患者；③合并其他因素所致腎損傷的患者。 將上述研究對象隨機分為A、B、C 三組，三組患者一般資料相比差異無統計學意義 （P ＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

在降血糖治療基礎上，A、B、C 組患者分別接受貝那普利（北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20030514，規格10 mg/片）、纈沙坦（北京諾華制藥廠有限公司生產，國藥準字H20040217，規格80 mg/片）、貝那普利聯合纈沙坦治療。A 組患者具體方法為貝那普利10 mg/次，口服，1 次/d。B 組患者具體方法為纈沙坦80 mg/次，口服，1 次/d。C 組患者貝那普利使用方法與A 組患者一致，纈沙坦使用方法與B 組患者一致。 所有患者療程均為20 周。

表1 三組一般資料比較（s）

表1 三組一般資料比較（s）

組別 性別（例，男/女） 年齡（歲） 病程（年） 血糖（mmol/L）A 組（n = 60）B 組（n = 60）C 組（n = 60）37/23 35/25 38/22 47.8±4.5 46.9±4.9 48.2±4.1 7.1±2.5 6.9±2.6 7.4±2.1 6.23±0.71 6.15±0.76 9.32±0.69

1.3 儀器與試劑

歐姆龍（大連）有限公司生產的HEM-7200 電子血壓計。 羅氏公司生產的Elecsys E170 化學發光儀及配套UAER、β2微球蛋白（β2-MG）、轉化生長因子β（TGF-β）試劑盒。奧林巴斯公司生產的Olympus 2700 全自動生化分析儀，上海科華生物工程股份有限公司生產的血清胱抑素C（Cys C）試劑盒。

1.4 觀察指標

①平均動脈壓（MAP）：在靜息狀態下，先測定患者收縮 壓（SBP）、舒 張 壓（DBP），MAP=DBP+（SBP-DBP）/3[3]。②UAER：先準確收集患者24 h 尿液，然后測量尿量（V），取3 mL 尿液測定微量白蛋白濃度（mAlb），UAER=[mAlb（μg/L）×V（L）]/1440[4]。 ③β2-MG：先測定尿β2-MG 濃 度（E），β2-MG=E（μg/L）×V（L）。④TGF-β：與UAER 測定方法一致。⑤Cys C：抽取患者靜脈血3 mL，3000 r/min 離心5 min后分離血清，取血清上機檢測。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（s）表示，計數資料用率表示。多個樣本均數間的比較采用完全隨機設計資料的方差分析或完全隨機設計多個樣本比較的Krusskal-Wallis H 檢驗，其對應的組間兩兩比較分別為q 檢驗、Nemenyi 法檢驗；多個樣本率的比較采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療效果比較

治療前，三組患者MAP、UAER、β2-MG、TGF-β、Cys C相比差異無統計學意義（P ＞0.05）。 治療后，三組患者上述指標均顯著下降 （均P ＜0.05），C 組患者上述指標均顯著低于A 組與B 組（均P ＜0.05）。 見表2。

表2 三組治療效果比較（s）

表2 三組治療效果比較（s）

注：MAP： 平均動脈壓；UAER： 尿白蛋白排泄率；β2-MG：β2 微球蛋白；TGF-β：轉化生長因子β；Cys C：血清胱抑素C；1 mmHg = 0.133 kPa

UAER（μg/min）β2-MG（μg/24 h）TGF-β（pg/min）Cys C（mg/L）A 組（n = 60）治療前治療后B 組（n = 60）治療前治療后C 組（n = 60）治療前治療后99.1±13.2 92.3±10.7 83.4±18.7 53.9±12.5 137.1±35.4 95.7±24.7 24.9±5.7 15.7±2.5 1.75±0.51 1.54±0.45 98.8±13.4 91.9±11.0 82.9±19.0 54.7±12.2 136.5±36.2 96.4±25.1 23.5±6.2 15.1±2.9 1.69±0.57 1.51±0.47 99.5±13.0 88.1±10.3 83.5±18.4 39.8±10.9 137.5±35.0 73.0±19.8 24.5±5.9 10.4±1.8 1.73±0.59 1.29±0.36

2.2 三組不良反應發生率比較

A 組患者有5 例患者出現不良反應， 包括干咳3 例，頭痛、頭暈2 例，發生率為8.3%；B 組患者有4 例患者出現不良反應，包括頭痛3 例，水腫1 例，發生率為6.7%；C 組患者有5 例患者出現不良反應，包括咳嗽4 例，肌肉酸痛1例，發生率為8.3%； 三組患者不良反應發生率相比差異無統計學意義（P ＞0.05）。 此外，上述不良反應均癥狀輕微，患者均可耐受，未終止治療。

3 討論

在DM 患者體內，長期高血糖可以導致蛋白質發生非酶促糖基化反應形成糖化蛋白質，后者與未糖化蛋白質分子互相結合、交聯，使蛋白質分子逐漸加大，形成大分子糖化產物[5]。當該反應發生在腎小球微動脈彈性硬蛋白時，可以導致血管基底膜增厚，從而逐步導致EDN 的發生。

值得注意的是，在DN 發生、發展過程中，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）發揮了重要的作用：一方面，AngⅡ可以顯著收縮腎小球出球小動脈，從而導致腎小囊內高壓，腎小球孔徑屏障功能下降，使腎小球基底膜受損；另一方面，AngⅡ還具有一定的促生長作用，它可以促進腎小球系膜細胞的增生、肥大，同時刺激膠原蛋白合成、纖維細胞增生，進一步導致腎小球硬化的發生[6]。 上述作用呈進行性、不可逆性，因此早期診斷、早期治療對EDN 來說意義是十分重大的。

目前早期干預EDN 的方案較多， 本研究主要探討的是貝那普利、纈沙坦聯合方案對EDN 的療效與安全性。 貝那普利屬于血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物，它可以抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉化為AngⅡ，通過降低腎組織AngⅡ濃度發揮腎臟保護作用，如恢復腎小球孔徑屏障功能、防止腎小球硬化等[7]。纈沙坦則屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，它與AngⅡ受體1（AT1）具有高度特異性，可以阻斷AngⅡ與AT1 結合，從而發揮降低腎小球有效濾過壓以及腎小球濾過膜通透性等腎臟保護作用[8]。

本研究將180 例EDN 患者隨機分為A、B、C 三組，在降血糖方案基礎上A 組患者接受貝那普利治療，B 組接受纈沙坦治療，C 組接受貝那普利聯合纈沙坦治療。 本研究結果顯示，A 組患者與B 組患者均可以取得一定的療效，患者病情得到一定程度的控制，但是C 組患者的療效顯著優于A、B 組患者，亦即C 組患者病情得到了最佳控制。 此外， 本研究還對比分析了三組患者的不良反應發生率，結果顯示三組患者不良反應發生率相比差異無統計學意義（P ＞0.05），并且三組患者不良反應均癥狀輕微，患者可耐受，未終止治療。

綜上所述， 貝那普利聯合纈沙坦治療EDN 的療效確切，可顯著改善患者腎功能，還具有耐受性好等優點，因此該方案是治療EDN 的有效方案之一。

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