法舒地爾聯合尼莫地平預防動脈瘤術后遲發性腦血管痙攣的療效觀察

牛欣凱

遲發性腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneuerysm subarachoid hemorrhage, aSAH)的嚴重并發癥。發生率為35%，死亡率為10%～15%[1]。近年來隨著顯微手術和介入栓塞技術的不斷成熟，動脈瘤術后再出血的發生率不斷降低，腦血管痙攣已成為該病一種嚴重的并發癥和患者主要的死因。尼莫地平作為預防遲發性腦血管痙攣的首選藥物，其療效并不盡如人意。近年來出現的新型細胞鈣離子阻斷劑—法舒地爾，其療效與尼莫地平相當。本研究采用病例對照的方法研究法舒地爾聯合尼莫地平預防動脈瘤術后遲發性腦血管痙攣的療效和不良反應。

1 資料與方法

1.1資料來源選擇2010年1月～2012年8月我院神經外科、神經內科收治的蛛網膜下腔出血患者，所有患者均經頭顱CT診斷為蛛網膜下腔出血，均經MRA或CTA或DSA診斷為動脈瘤，均接受了動脈瘤夾閉術或介入栓塞術。排除標準為：①非動脈瘤性蛛網膜下腔出血；②伴有嚴重的心、肺、肝、腎疾病及代謝性疾病；③顱內血管異常，如：伴有陳舊性腦梗死、煙霧病等；④妊娠患者。將患者分為治療組、對照1組和對照2組。3組患者術前Hunt-Hess分級無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 3組術前Hunt-Hess分級比較

1.2方法全部病例術前均給予尼莫地平(揚子江藥業有限公司)10 mg/12 h靜脈持續泵入。術后治療組給予尼莫地平(揚子江藥業有限公司)10 mg/12 h靜脈持續泵入+法舒地爾(天津紅日有限公司)30 mg靜脈點滴，每日3次。對照1組僅給予法舒地爾靜脈點滴，對照2組僅給予尼莫地平靜脈泵入，劑型、劑量、用法同前。3組術后同時采用高血壓、高灌注、高稀釋，即“3H”療法。均常規行腰椎穿刺術，釋放血性腦脊液。

1.3觀察指標連用14 d，觀察3組患者癥狀性腦血管痙攣的發生情況和不良反應。如期間患者出現進行性意識障礙、精神癥狀、對側肢體癱瘓、感覺障礙、言語障礙、高熱、頭痛等癥狀。行頭顱CT排除再出血、腦水腫等其他并發癥后，均行DSA或CTA檢查證實有無腦血管痙攣發生。

1.4統計學方法采用χ2檢驗。應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1癥狀性腦血管痙攣發生情況經治療后癥狀性腦血管痙攣治療組發生1例，對照1組發生3例，對照2組發生5例。3組差異有統計學意義，P<0.05。詳見表2。3組間行兩兩比較后顯示：治療組癥狀性腦血管痙攣發生率低于對照1組和對照2組，差異均有統計學意義，P<0.05。對照1組和對照2組差異無統計學意義，P>0.05。

表2 3組癥狀性腦血管痙攣發生率比較 例(%)

2.2不良反應治療組和對照2組分別有1例、3例患者出現輕度低血壓，經減慢尼莫地平泵速后緩解。對照1組有2例患者出現面部潮紅，經減慢輸液滴速后緩解。3組差異無統計學意義，P>0.05。詳見表3。

表3 3組不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

遲發性腦血管痙攣包括癥狀性腦血管痙攣和無癥狀性腦血管痙攣。后者雖然有血管的收縮、血流量的降低并可經血管造影和多普勒超聲檢測，但是由于程度輕微或自身代償良好并不引起相應的臨床癥狀。癥狀性腦血管痙攣是動脈瘤術后最嚴重的血管并發癥，術后3 d至2周是其高發期[2]。造成腦血管狹窄，并引起所支配區域不同程度的缺血改變和一系列神經功能癥狀。嚴重者造成患者偏癱、失語甚至死亡。

腦血管痙攣的病理過程并不完全清楚，可能與蛛網膜下腔出血后釋放5-羥色胺、組胺、血栓烷等血管活性物質刺激血管收縮有關。動脈瘤是否及時地得到夾閉或栓塞防止再出血是治療的關鍵。同時年齡、高血壓、吸煙、術前Hunt-Hess分級也是遲發性腦血管痙攣發生的危險因素[3-4]。本研究3組患者術前Hunt-Hess分級差異無統計學意義，具有可比性。

尼莫地平是預防和治療腦血管痙攣的首選藥物，其藥理作用為鈣離子拮抗劑，可阻斷Ca2+內流，抑制血管內皮細胞和平滑肌的收縮，從而起到抗痙攣的作用。法舒地爾是一種新型的Rho激酶抑制劑，它可同時作用于幾個誘發腦血管痙攣的蛋白激酶，如肌漿球蛋白氫鏈激酶、蛋白激酶C、Rho激酶等，從而抑制血管的痙攣[5]。另外，法舒地爾還可增加eNOS的表達，促進NOS的生成，發揮擴張血管及對損傷組織的保護作用[6]。研究表明，法舒地爾較尼莫地平的血管擴張效果更強，不但能預防腦血管痙攣的發生，還能擴張已經發生痙攣的血管[7]，可改善損傷腦組織，減小缺血灶體積[8]。

本研究結果顯示：法舒地爾聯合尼莫地平預防動脈瘤術后遲發性腦血管痙攣的療效優于單用尼莫地平和單用法舒地爾。尼莫地平通過阻斷細胞膜受體(鈣離子通道)，從而擴張血管。而法舒地爾擴張血管的作用位點Rho激酶位于細胞內。二者作用機制不同，聯合應用效果明顯增強。而且法舒地爾對腦血管具有高度選擇性，與尼莫地平聯用，在改善血管痙攣的同時，不產生和加重腦內盜血，安全性亦較高。本研究結果還提示，法舒地爾聯合尼莫地平應用的不良反應與單用尼莫地平或單用法舒地爾相比無明顯差異。因此，法舒地爾與尼莫地平聯合應用預防動脈瘤術后遲發性腦血管痙攣是一種安全、有效、合理的用藥方式。

本研究的局限性在于樣本量較小，偏倚較大，且本身病例對照研究的論證強度不高。以上不足有待于開展大樣本的隨機對照研究，從而得到更加堅實可靠的證據。

參考文獻：

[1]趙繼宗.神經外科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2012：512.

[2]郭曉兵.法舒地爾與尼莫地平治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床比較[J].醫藥論壇雜志,2011,32(12):152-155.

[3]黃佳，吳裕臣，洪道俊，等.蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣危險因素探討[J].中國神經精神疾病雜志，2009,30(6)：368-369.

[4]李喜朋.動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣危險因素探討[J].南方醫科大學報，2010,30(4)：917-918.

[5]Pearl JD,Macdonald RV.Vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage need for further study[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105(2):207-210.

[6]張永利，郝國，張杰.尼莫地平預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2011,14(11)：91.

[7]閔強，楊國平.法舒地爾防治動脈瘤破裂蛛網膜下腔出血后血管痙攣[J].醫藥導報，2009,28(4)：481-483.

[8]Li Q,Huang XJ,He W,et al.Neuroprotective potential of fasudil mesylate in brain ischemia-reperfusion injury of rats[J].Cell Mol Neurobiol,2009,29(2):169-180.