胃食管反流與呼吸機相關性肺炎的相關性研究

馬海軍，王金梁，張國秀，孫宗立，孫瑜霞

呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia,VAP)是患者接受機械通氣(machinery ventilated ,MV)48 h后出現的肺實質感染，是MV過程中常見的并發癥之一[1]。在臨床工作中，醫護工作者采取的防止外源性感染的工作并沒有降低VAP的發生率，因此提出VAP的發病機制除了外源性機制外，還存在內源性感染機制，即胃—肺感染機制，胃—肺感染是由于胃內容物反流至咽腔后，誤吸入下呼吸道所引發的肺部感染。細菌的胃—肺遷移在VAP發病機制中的作用國內外研究較多，而關于鹽酸、胃蛋白酶在VAP發生、發展、轉歸中的作用的研究相對較少。為探討胃蛋白酶在VAP中的作用機制，我們對42名患者進行了前瞻性觀察研究。

1 資料和方法

1.1一般資料研究對象為2011年11月～2012年8月在我院呼吸內科ICU、外科ICU、急診ICU和神經內科ICU治療的患者。入選標準：①患者入ICU前未發生誤吸、肺部感染;②機械通氣時間>2 d。排除標準：①入ICU前發生誤吸及肺部感染；②機械通氣時間<2 d；③行胸腹部手術的圍手術期；④存在腸梗阻、消化道出血、消化性潰瘍或嚴重胃潴留；⑤既往曾行食管及胃腸手術,正常生理結構改變。機械通氣48 h后，采用中華醫學會呼吸病學分會制定的《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南》中的VAP診斷標準[2]，入選患者機械通氣48 h后自動分為VAP組30名及非VAP組12名，機械通氣5～7 d VAP組34名和非VAP組8名。

1.2研究方法對符合本研究入選標準的患者，在其機械通氣24～48 h、3～5 d及5～7 d經口咽通氣道取咽腔分泌物，并用一次性吸痰管取氣管內分泌物各0.5 mL,用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunoadsordent assay,ELISA)測定咽腔及氣管分泌物中是否存在胃蛋白酶，并用酶標儀測定胃蛋白酶質量濃度，同時對所研究的患者進行臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection score,CPIS)。

1.3統計學處理采用SPASS 17.0軟件進行統計處理，計量資料用以均數±標準差表示，兩組間數據分析用獨立樣本t檢驗，組內數據用方差分析，胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間的相關性分析用Spearman秩相關統計方法，P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1VAP組與非VAP組患者咽腔及氣管內胃蛋白酶質量濃度在不同時間點的比較在機械通氣24～48 h，VAP組與非VAP組患者咽腔胃蛋白酶質量濃度差異無統計學意義，在3～5 d及5～7 d兩組患者比較均具有統計學意義。氣管中胃蛋白酶質量濃度在3個時間段內比較差異均具有統計學意義。見表1、2。

表1 咽腔中胃蛋白酶質量濃度比較 ng/mL(例數)

表2 氣管中胃蛋白酶質量濃度比較 ng/mL(例數)

2.2VAP組咽腔及氣管中胃蛋白酶質量濃度在與CPIS之間相關性分析VAP組中，氣管中的3個胃蛋白酶質量濃度時間點與CPIS之間存在相關性；咽腔中胃蛋白酶質量濃度在24～48 h時間點與CPIS之間無相關性，在3～5 d、5～7 d時間點與CPIS之間有相關性。見表3。

表3 VAP組咽腔及氣管中中胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間相關性分析關系數 r(P)

2.3非VAP組咽腔及氣管中胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間相關性分析非VAP組患者咽腔及氣管內胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間均無相關性。見表4。

表4 非VAP組咽腔及氣管中中胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間相關性分析關系數 r(P)

3 討論

本研究用ELISA測定ICU內機械通氣的重癥患者咽腔及氣管分泌物中胃蛋白酶，結果顯示：①VAP組與非VAP組患者咽腔中胃蛋白質量濃度在機械通氣24～48 h相比差異無顯著性，在3～5 d及5～7 d相比差異有顯著性，氣管中胃蛋白酶質量濃度在3個時間點相比差異均有顯著性。這一點國內外文獻未見報道。可能的機制為在機械通氣的24～48 h內患者沒有出現VAP的相關癥狀前，咽腔中的胃蛋白酶質量濃度無顯著的差異，隨著機械通氣時間的延長，胃內容物的反流發生率增加，反流至咽腔中的胃蛋白酶質量濃度也增加，而這些不斷增多的胃蛋白酶被誤吸至肺內，作為一種消化酶，在呼吸道內有適合的pH值時被活化，不斷地對肺組織造成損傷，進而誘發肺部的免疫—炎癥反應，破壞肺組織的防御屏障，為細菌的黏附、定植、創造有利的條件。因此，誤吸入氣管—肺組織內的胃蛋白酶可以影響VAP的發生、發展、轉歸，這也就解釋了本研究中VAP組患者氣管中胃蛋白酶質量濃度在上述的3個時間點顯著高于非VAP組患者。②VAP組患者咽腔中胃蛋白酶質量濃度與CPIS在3～5 d及5～7 d存在相關性，氣管中胃蛋白酶質量濃度與CPIS在3個時間點均存在相關性，非VAP組患者咽腔中胃蛋白酶質量濃度與CPIS在3個時間點均無相關性。這一點國內外文獻也未見報道?？赡艿臋C制為胃食管反流與呼吸機相關性肺炎的嚴重程度之間相關性體現在誤吸入氣管內的反流物中胃蛋白酶的質量濃度。在機械通氣24～48 h內患者無VAP的相關癥狀，咽腔內胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間無明顯相關性。隨著機械通氣時間的延長，胃食管反流的發生率增加，反流至咽腔的反流增多，被誤吸入肺組織的反流物也相應地增多，當反流物中的胃蛋白酶被酸活化后，消化周圍的肺組織，導致呼吸道的防御功能下降，胃內及咽腔的定植菌比較容易地在肺部進行黏附、定植，影響VAP的發生、發展。誤吸入肺的反流物越多，對肺組織造成的損傷就越大，VAP的治療難度增大，患者機械通氣時間延長，胃食管反流的發生率增高，又將導致更多的反流、誤吸，如此相互影響、循環往復，病情遷延，患者的死亡絕對危險度相應地增加。

盡管本研究通過檢測咽腔及氣管中胃蛋白酶的質量濃度揭示了胃食管反流與呼吸機相關性肺炎之間存在著相關性，但不能說明胃食管反流與呼吸機相關性肺炎的先后因果關系。然而根據現有的文獻[3]，認為機械通氣的重癥患者容易發生胃食管反流，反流的胃內容物誤吸入下呼吸道后，胃內容物中的酸性物質和蛋白酶類先對氣管及肺組織造成化學性的損傷、免疫-炎癥損傷，破壞、減弱呼吸系統的防御功能，為細菌的遷移、吸附、定植創造有利條件，從而導致呼吸機相關性肺炎的發生。VAP可造成患者平均機械通氣時間延長，病情遷移不愈。因此有效的預防與治療機械通氣患者胃食管反流、減少誤吸的發生，是預防與治療呼吸機相關性肺炎的重要環節。

當然本研究也存在一定缺陷，如非多中心研究,樣本數量較少,當前臨床上使用的用來評價VAP預后的指標如APACHE-Ⅱ評分系統、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)等沒有采用。APACHE-Ⅱ評分系統評估的指標較多且復雜， VAP患者生命體征不穩定，各項指標變異較大，評分的結果易受到評估者主觀因素的干擾，所以不能客觀地評估VAP預后。近年來，CRP和PCT正成為VAP的診斷和預后評估的熱點指標[4]，Lisboa[5]研究顯示 VAP患者的血清CRP水平隨著合理的抗感染治療而下降。盡管本實驗證實了機械通氣患者氣管中胃蛋白酶質量濃度與CPIS之間存在著相關性，但是與CPIS 評分聯合的某些客觀指標(如CRP或PCT) 之間的關系，還有待進一步研究。

參考文獻：

[1] Davidson BA,Knight PR.Wang Z.et al.Surfactant alterations in acute inflammatory lung injury from aspiration of acid and gastric particulates[J].Am J Physiol, 2005,288(4):699-708.

[2] 中華醫學會呼吸病學分會，醫院獲得性肺炎診斷和治療[J].中華結核和呼吸雜志，1999，22(4)：201-203.

[3] Kolof MH. Epidemiology and risk factors for nosocomial pneumonia. emphasis on prevention[J].Clin Chest Med,1999,20(3):653-670.

[4] Cursel G, Demirtas S.Value of APACHEⅡ,SOFA and CPIS Score in predicting prognosis in patients with ventilator-associated pneumonia[J].Resp,2006,73(4):503-508.

[5] Lisboa T,Seligman R,Diaz E,et al. C-reactive protein correlates with bacterial load and appropriate antibiotic theraphy in suspected ventilator-associated pneumonia[J]. Crit Care Med,2008,36(1):166-171.