重組人血管內皮抑素聯合化療一線治療上皮性卵巢癌的臨床觀察

滿 莉 周立中 董宇洋遼寧省鞍山市第四醫院腫瘤內科，遼寧鞍山 114034

卵巢癌是女性生殖系統中最常見的惡性腫瘤之一，也是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤[1]。因此在過去的一段時間內，婦科腫瘤領域的藥物治療研究主要集中在卵巢癌方面[2]。近年來，抗血管生成的藥物聯合化療在多種惡性腫瘤的治療中顯示了一定的療效。血管內皮抑素可特異性的作用于血管內皮細胞，抑制其遷徙，誘導其凋亡，從而抑制了血管生成和腫瘤生長[3]。為進一步探討血管內皮抑素與化療藥物聯合在卵巢癌一線治療的作用，本科收集了2010年8月～2012年8月采用重組人血管內皮抑素聯合化療一線治療上皮性卵巢癌的患者，對其臨床資料進行了回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院腫瘤內科收治的36例復發或轉移性上皮性卵巢癌患者，36例患者均獲得了病理組織學診斷證實為卵巢癌，年齡 34～72 歲，中位年齡 54 歲，Karnofsky（KPS）評分60～100分，血常規、肝腎功、心電圖、心臟射血分數均達到化療條件，預計生存期＞3個月；病理分型：漿液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，透明細胞癌1例，以上病例均在CT或MRI上有可測量病灶（表1）。其中，18例采用重組人血管內皮抑素聯合一線化療方案（試驗組），18例采用單純化療（對照組），12例既往術后曾應用了3～6周期紫杉醇聯合卡鉑方案的輔助化療，24例為初始診斷為轉移性卵巢癌。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較

1.2 治療方法

試驗組采用重組人血管內皮抑素（恩度）聯合各種一線化療方案，重組人血管內皮抑素15 mg（1支）溶于生理鹽水500 ml中先于化療靜脈點滴，每日1次，于化療周期中的第1～14天靜脈滴注，化療方案包括：紫杉醇/卡鉑方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；卡鉑 AUC 4～6，d2，Q3～4 周）；吉西他濱/依托泊苷方案（吉西他濱 800～1000 mg/m2，d1、d8；依托泊甙 100 mg，d1～4/d1～5，Q4 周）；紫杉醇/奧沙利鉑方案（紫杉醇 175 mg/m2，d1；奧沙利鉑 130 mg/m2，d2，Q3 周）；吉西他濱/奧沙利鉑方案（吉西他濱 800～1000 mg/m2，d1、d8；奧沙利鉑130 mg/m2，d2，Q3周）。對照組采用單純一線化療，方案同試驗組中的一線化療方案。其中試驗組至少應用2周期，對照組至少4周期，治療期間每2周期進行療效評價。

1.3 療效判定標準

按實體瘤評價標準 （RECIST）1.1版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。RR（有效率）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。 TTP：從患者開始接受治療至疾病進展或死亡的時間間隔。根據美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準（NCI-CTC）4.0版分為0～4級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，組間率的比較用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的療效

2.1.1 近期療效 全部患者均接受4周期以上化療聯合重組人血管內皮抑素或單純化療，均可評價客觀療效。試驗組獲CR 6例，PR 6例，SD 4例，PD 2例；對照組獲CR 2例，PR 5例，SD 6例，PD 5例。兩組RR分別為66.7%和38.9%，DCR分別為88.9%和72.2%，差異有統計學意義（P<0.05）。2.1.2遠期療效 試驗組與對照組均有1例失訪。中位TTP時間試驗組為7.5個月，對照組為4.9個月，兩組比較，差異有統計學意義（P=0.014）。

2.2 兩組患者的不良反應

兩組患者中常見不良反應為血液學毒性（如中性粒細胞減少、貧血及血小板減少），消化系統毒性（如惡心嘔吐、腹瀉、乏力）和心臟毒性（如心肌缺血和心律失常），多見1～2級，偶見3～4級。血液學毒性和消化系統毒性，兩組差異無統計學意義（P>0.05）；試驗組1～2級心律失常的發生率高于對照組，但差異無統計學意義（11.8%vs 5.9%，P>0.05），在試驗組發生1～2級心律失常的2例患者中，停藥并應用營養心肌及抗心律失常的藥物后心律失常均得到糾正。試驗組中1例患者出現3級心律失常，所有患者均未出現治療相關性死亡（表2）。

表2 兩組患者不良反應的比較[n（%）]

3 討論

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一。在美國，上皮性卵巢癌是婦科腫瘤患者最主要的死亡原因。僅2010年，美國預計約有21 900例的新診斷病例以及大約13 900例的死亡病例。能獲得治愈的上皮性卵巢癌患者不到40%，大約70%的患者初診時已是晚期[4-5]。盡管在過去的20余年中，對卵巢癌的認識和治療方法獲得了較大進展，但總的生存率仍無明顯改善。

對于復發和轉移性卵巢癌，雖然以順鉑為基礎的聯合化療提高了療效，但即使初治晚期患者應用化療聯合或不聯合手術治療后臨床達到完全緩解，仍有50%～75%的腫瘤可能在短期內復發。近年來，抗血管內皮生長因子受體（VEGF）單克隆抗體貝伐單抗在卵巢癌一線治療中取得了較好的療效，其中較受關注的婦科腫瘤協助組（Gynecologic Oncology Group，GOG）0218研究和ICON 7研究的結果分別在2010年的ASCO和ESMO年會上發表。在GOG 0218這項Ⅲ期隨機試驗中，將貝伐單抗+卡鉑/紫杉醇與單用卡鉑/紫杉醇用于一線治療的療效進行了比較。結果顯示，一線治療中接受貝伐單抗并將其作為維持治療的患者中位無進展生存期（PFS）明顯延長（14.1個月 vs 10.3個月，P<0.01）[6]。而ICON 7的研究結果顯示，貝伐單抗聯合化療序貫貝伐單抗持續治療，持續改善PFS，并顯示出改善總生存期（OS）的趨勢[7]。

重組人血管內皮抑素作為抗血管生成的藥物，其選擇性的作用于微血管內皮細胞，通過抗增殖、抗遷徙和促進凋亡作用，阻斷了腫瘤新生血管的生成，進而抑制了腫瘤細胞的生長，其與化療聯合治療NSCLC已經成為中國版NCCN指南的推薦。由于其獨特的抗腫瘤作用機制，許多學者在其他腫瘤的治療方面也進行了一些探索[8-10]，但關于其在上皮性卵巢癌一線治療中的報道仍較少。

本科在復發轉移性卵巢癌一線治療中，探索了重組人血管內皮抑素聯合不同化療方案與單純化療相比，其近期、遠期療效及不良反應的差異。本研究中，重組人血管內皮抑素聯合化療組的RR為66.7%，單純化療組為38.9%；重組人血管內皮抑素聯合化療組的DCR為88.9%，單純化療組為72.2%，差異有統計學意義。在遠期療效上，重組人血管內皮抑素聯合化療組中位TTP時間長于單純化療組。在不良反應發生率方面，兩組血液學毒性和消化系統毒性均無統計學差異。而在心血管系統中心律失常的發生率上，重組人血管內皮抑素聯合化療組1～2級心律失常的發生率略高于單純化療組。在試驗組發生1～2級心律失常的2例患者中，停藥并應用營養心肌及抗心律失常藥物后心律失常均得到了糾正。重組人血管內皮抑素聯合化療組中1例患者出現3級心律失常，但該患者為治療后疾病進展，出現肺內轉移，且轉移病灶侵犯了心臟，患者出現了心律失常，判定心律失常的原因是腫瘤所致，可能非藥物所致。所有患者在治療過程中均未出現致死性不良反應及治療相關性死亡，證明重組人血管內皮抑素度聯合化療的不良反應是可控的，該治療方案耐受良好。

綜上所述，重組人血管內皮抑素聯合化療一線治療復發轉移性上皮性卵巢癌的近期療效明顯優于單純化療，并獲得了TTP的延長，同時重組人血管內皮抑素聯合化療一線治療卵巢癌的的安全性和耐受性良好。這種在化療基礎上聯合抗血管生成的藥物重組人血管內皮抑素的治療方式為上皮性卵巢癌的一線治療提供了新的選擇。同時在本研究中看到了TTP的延長，進一步證實了重組人血管內皮抑素聯合化療的遠期療效，但TTP的延長是否會轉化為總生存期的延長，仍需進一步隨訪及大樣本資料的分析和觀察。

[1]張惜陰，朱人烈.臨床婦科腫瘤學[M].上海：上海醫科大學出版社，1993：153-154.

[2]秦書逵.中國臨床腫瘤學進展2011[M].北京：人民衛生出版社，2011：392-393.

[3]高文斌，呂金燕，王若雨.重組人血管內皮抑素的臨床療效及不良反應[J].藥物不良反應雜志，2007，9（1）：32-35.

[4]Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics 2010[J].CA Cancer J Clin，2010，37（6）：276-291.

[5]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin，2009，59（4）；225-249.

[6]Burger RA，brady MF，Bookman MA，et al.Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218，a phaseⅢ trial of bevacizumab in theprimary treatment of advanced epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube cancer[J].Gynecol Oncol，2013，29（13）：1020-1022.

[7]Perren T，Swart J，Pfisterer J，et al.ICON7：a phase Ⅲ randomized gynaecologic cancer intergroup trail of concurrent bevacizumab and chemotherapy followed by maintenance bevacizumab，versus chemotherapy alone in women with newly diagnosed epithelial ovarian（EOC），primary peritoneal cancer （PPC） or fallopian tube cancer（FTC）[J].Ann Oncol，2010，21（S8）：1-12.

[8]劉秀峰，秦叔逵.重組人血管內皮抑素臨床應用和研究新進展[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14（10）：951-957.

[9]付蕾，樊青霞，王留興，等.重組人血管內皮抑素聯合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤，2012，32（1）：60-64.

[10]王慧娟，王啟鳴，張國偉，等.重組人血管內皮抑素聯合含鉑方案一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].腫瘤，2011，31（3）：264-268.