伏立康唑聯合卡泊芬凈治療繼發侵襲性真菌感染患者的療效觀察

王后興，梁靜芝，楊 偉（奉化市人民醫院ICU，浙江奉化 315500）

血液病及惡性腫瘤患者大部分免疫系統功能不全，在長期大劑量的藥物治療下，極易發生醫院真菌感染。在重癥監護室（ICU）病房，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素類藥物使用量大，患者發生侵襲性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）的危險也相應較高[1]。如果患者發生IFI，則往往代表預后不良。及時、有效的救治將會極大地提高患者的生存率和在之后治療過程中的生活質量[2]。三唑類藥在抗真菌治療中有舉足輕重的地位，而以卡泊芬凈為代表的棘白菌素類藥因其療效穩固、不良反應少的特點在臨床中亦有廣泛應用。本文以我院ICU病房收治的確診及高度疑似繼發IFI重癥患者為研究對象，比較伏立康唑聯合卡泊芬凈治療與傳統三唑類藥伊曲康唑治療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2009年7月－2012年1月ICU病房收治的確診及高度疑似繼發IFI重癥患者196例，其中男性109例，女性87例，平均年齡（52.14±13.49）歲。根據《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[3]，在進入研究時，確診IFI 54例（檢出真菌56株），臨床診斷68例，擬診74例。采用密封信封法隨機分為觀察組與對照組，觀察組100例中，確診IFI 28例（檢出真菌30株），臨床診斷33例，擬診39例；對照組96例中，確診IFI 26例（檢出真菌26株），臨床診斷35例，擬診35例。2組患者在診斷及真菌感染情況方面差異無統計學意義，組間具有可比性，見表1。

表1 2組患者所患疾病類型分布（例）Tab 1 Distribution of disease types in 2groups（case）

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案。所有患者均積極治療原發疾病并行相應護理。應用廣譜抗生素治療效果不佳后，觀察組聯合應用伏立康唑（伏立康唑片，北京博康健基因科技有限公司，國藥準字：H20055751）與卡泊芬凈[注射用醋酸卡泊芬凈，Merck Sharp ＆ Dohme（Australia）Pty.Ltd.，進 口 藥 品 注 冊 證 號 ：H20080617]。具體用法：每日50mg卡泊芬凈注射液靜脈輸注，首日加倍或取患者耐受劑量，待患者臨床癥狀平穩、體溫正常后3日開始使用伏立康唑口服片進行序貫維持治療，每日400 mg，首日加倍。對照組使用常規治療藥伊曲康唑（伊曲康唑注射液，西安楊森制藥有限公司，國藥準字：H20040628），治療首日2次輸注，每次200 mg，之后每日1次，每次200 mg，待患者臨床癥狀平穩、體溫正常后3日開始每日服用伊曲康唑口服液（伊曲康唑口服液，西安楊森制藥有限公司，國藥準字：H20080401）400 mg，每日分2次服用。治療全程10周。

1.2.2 觀察指標。監測與記錄患者臨床癥狀、體征改變，用藥前后血、尿常規、影像學檢查及體液真菌鏡檢、培養結果變化，記錄患者治療期間不良事件發生情況，包括發生時間、主要表現、程度、持續時間、處理與轉歸。

1.3 評價標準

研究指標包括療效比較與安全性比較2個方面，其中療效比較包括病原學療效對比、臨床療效、細胞因子水平比較；安全性比較主要關注不良反應發生情況。

真菌鏡檢與培養均陰性視為真菌清除，真菌鏡檢或培養陽性視為真菌未清除。根據2004年衛生部頒布的《抗感染藥物臨床應用指導原則》將臨床療效分為痊愈、顯效、好轉和無效4個等級。其中，痊愈是指癥狀、體征完全消失，實驗室及影像學檢查皆恢復正常；顯效是指患者病情明顯改善，但4項指標中有1項未恢復到正常水平；好轉是指患者用藥后癥狀、體征及實驗室、影像學檢查有好轉，但不明顯；無效是指患者服藥3日內病情無好轉甚至加重。將痊愈和顯效歸為有效，據此計算有效率。

1.4 統計學方法

所有數據經Epidata雙向核查輸入計算機，經SPSS 17.0行t檢驗及χ2檢驗，檢測2組間差異顯著性水平。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

2.1.1 病原學療效對比。治療后，觀察組真菌清除率86.67%（26/30），對照組真菌清除率57.69%（15/26），差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者確診IFI真菌種類分布及清除情況比較Tab 2 Comparison of distribution of fungal species and clearance rate of the patients diagnosed with IFI in 2groups

2.1.2 臨床療效對比。觀察組有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者臨床療效比較Tab 3 Comparison of clinical efficacy between 2groups

2.1.3 細胞因子水平差異。為檢測聯合用藥對體內炎癥反應的作用，我們對2組患者治療后的細胞因子水平進行了比較。研究結果顯示，觀察組患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素12（IL-12）平均水平低于對照組，而白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素10（IL-10）則高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），見表4。

表4 2組患者真菌感染相關細胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

表4 2組患者真菌感染相關細胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

與對照組比較：＊P＜0.01vs.control group：＊P＜0.01

組別觀察組對照組例數10096 T NF-α 1.35±0.26＊2.68±0.57 IL-127.48±3.37＊16.87±5.94 IL-43.21±0.57＊2.10±0.36 IL-104.83±1.14＊3.01±1.57

2.2 安全性比較

觀察組治療過程中發生藥物相關不良反應21例，不良反應發生率21.00%，其中視覺異常8例，皮疹5例，輕度惡心5例，頭痛2例，1例表現為輕度肝臟酶學水平升高，未給予特殊處理，用藥后2 h內消失；對照組發生不良反應15例，不良反應發生率15.63%，其中輕度惡心8例，惡心伴頭痛5例，中度肝功能損害2例，分別給予對癥處理和護肝藥治療后好轉。2組患者均未出現嚴重不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

在實際工作中，ICU病房中患者發生IFI主要是深部真菌感染[4-5]，缺乏特殊的臨床表現，不易早期確診，如等待確切結果后再進行治療，往往會耽誤患者的病情，造成嚴重后果。臨床工作中主要根據患者主要癥狀與體征進行早期經驗性治療。如果患者體內中性粒細胞減少，并伴有發熱情況，且廣譜抗生素藥物無效，則應考慮開始針對IFI的治療。

目前，臨床上應用較多的抗真菌藥主要有3大類，包括以伊曲康唑和氟康唑為代表的三唑類藥，以兩性霉素及其脂質體為主的多烯類藥，以卡泊芬凈為代表的棘白菌類藥物。其中，氟康唑抗菌譜窄，較容易產生耐藥性，且本身就對一些念球菌無效[6]；伊曲康唑抗菌譜比氟康唑寬，但是近年來也發現有很多耐藥菌株，臨床使用效果不是十分理想[4-6]。卡泊芬凈的主要成分為棘白菌素，其非競爭性抑制聚糖合成酶活性，使真菌的細胞壁活性發生改變，人類細胞沒有細胞壁結構，因而卡泊芬凈對人體的毒性較低[7]。伏立康唑是對氟康唑進行結構改造后合成的化合物，在氟康唑的結構上增加了1個α甲基，其作用機制是通過競爭性地抑制真菌羊毛甾醇去甲基化從而抑制其活性，并通過改變膜的通透性和流動性，影響膜表面一些酶的活性[8]。

伊曲康唑作為三唑類抗真菌藥的代表，通過抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成從而抑制真菌增殖、促進真菌死亡，在臨床上仍有較廣泛應用[9-10]。觀察組真菌清除率86.67%、臨床有效率87.00%；對照組真菌清除率57.69%、臨床有效率75.00%，觀察組的病原學療效和臨床療效均高于對照組（P＜0.05）。另外，觀察組患者TNF-α、IL-12平均水平低于對照組（P＜0.01）；而IL-4、IL-10則高于對照組（P＜0.01）。TNF-α、IL-12是促炎因子，其水平降低代表患者體內炎癥反應的減弱；而IL-4、IL-10則是抗炎因子，其水平的升高說明患者機體抗炎能力的提高。2種用藥方式在調節炎癥反應中的表現提示，聯合用藥可提高患者抗炎水平，使機體免受炎癥反應的損害。同時，觀察組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示聯合使用伏立康唑和卡泊芬凈治療IFI在保證確切療效前提下安全性亦有保證。

本研究尚存在一些不足之處，如未深入挖掘2種治療方案在不同原發病類型中的療效與安全性方面的表現，及不同種類的真菌菌種甚至真菌寄生的部位會否影響機體對藥物的反應，這有待后續研究更進一步探索。

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