慢性心力衰竭患者凝血功能的研究

馬 睿 任 靜 門劍龍

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的主要并發(fā)癥，靜脈血栓、肺栓塞、卒中以及外周血管栓塞易發(fā)生于心室功能紊亂和有心腔內(nèi)血栓形成的CHF患者[1]。CHF患者因由急性動脈血栓栓塞引發(fā)的心源性猝死的風(fēng)險高于隨機患者群6～9倍[2]。目前，在臨床上能夠被及時診斷的CHF患者血栓栓塞事件僅為實際血栓發(fā)生數(shù)量中的極小部分，約有30%的CHF患者死于無癥狀的腦卒中（僅可由MRI發(fā)現(xiàn)）[3]。由于臨床上尚未形成關(guān)于抗凝藥物使用和抗凝干預(yù)時機的共識[1]，許多醫(yī)生在選擇抗凝治療來預(yù)防血栓栓塞發(fā)生時，缺乏足夠的實驗室依據(jù)。本研究通過測定CHF患者血管性血友病因子、組織因子和凝血活化標(biāo)志物，觀察不同病程發(fā)展階段凝血系統(tǒng)的功能狀態(tài)，研究凝血異常與患者病情的關(guān)系，為臨床針對性的抗凝治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月—2011年8月于我院收治住院的CHF患者152例（CHF組），男 88例，女 64例，年齡57～71歲，平均69.1歲，其中冠心病94例，高血壓病58例。根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)將患者分為Ⅰ度心衰50例、Ⅱ度心衰61例、Ⅲ度心衰41例。根據(jù)病情將患者進一步分為6個月內(nèi)未并發(fā)血栓組123例和血栓形成組29例。血栓形成組包括卒中12例，下肢深靜脈血栓7例，肺栓塞9例，腸系膜上動脈栓塞1例。結(jié)合病史、體征、心電圖和超聲心動圖進行診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[4]。選擇本院健康管理中心的體檢健康者150例為對照組，男85例，女65例，年齡55～68歲，平均63.7歲。CHF組和對照組年齡（t=0.63）、性別（χ2=0.85）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法 取患者空腹靜脈血2 mL，標(biāo)本采用枸櫞酸鈉抗凝，2 664×g離心15 min，取上層乏血小板血漿，標(biāo)本采集后2 h內(nèi)，采用IL ACL-9000型血液凝固儀以免疫比濁法測定血管性血友病因子抗原（vWF∶Ag）含量，采用發(fā)色底物法測定組織因子活性（TF∶A），采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）水平[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 11.0軟件包進行統(tǒng)計。采用P-P概率圖對vWF∶Ag、TF∶A和TAT進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。患者組和對照組間比較采用t檢驗，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者之間比較采用方差分析及q檢驗，vWF∶Ag與 TF∶A、TAT等參數(shù)之間關(guān)系采用 Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正態(tài)分布檢驗 采用P-P概率圖檢驗vWF∶Ag、TF∶A和TAT數(shù)據(jù)的分布狀態(tài)，結(jié)果顯示各項參數(shù)均呈正態(tài)分布。

2.2 CHF組與對照組血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)指標(biāo)的比較 與對照組比較，CHF 組的 vWF∶Ag、TF∶A 和TAT 水平均增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表1。

Table 1 Comparison of vascular endothelial and coagulation parameters between the CHF group and control group表1 CHF組與對照組血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)指標(biāo)比較

2.3 Ⅰ～Ⅲ度心衰患者血管內(nèi)皮及凝血系統(tǒng)指標(biāo)比較 Ⅱ度心衰患者vWF∶Ag、TF∶A高于Ⅰ度心衰患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；Ⅰ度、Ⅱ度心衰患者TAT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅲ度心衰患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于Ⅱ度心衰患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表2。

2.4 不同病情CHF患者血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)指標(biāo)比較 血栓形成組患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于未并發(fā)血栓組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），見表3。

2.5 vWF∶Ag 與 TF∶A、TAT 的相關(guān)性 CHF 患者 vWF∶Ag 與TF∶A、TAT 無明顯相關(guān)性（r分別為0.21、0.40，均 P>0.05），TF∶A 與 TAT 呈正相關(guān)（r=0.69，P<0.01）。

Table 2 Comparison of vascular endothelial damages and coagulation parameters between three groups of patients with I,II and III stages of heart failure表2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者血管內(nèi)皮損傷及凝血系統(tǒng)活化指標(biāo)比較

Table 3 Results of vascular endothelial and coagulation parameters in patients with different stages of chronic heart failure表3 不同病情的慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)指標(biāo)測定結(jié)果

3 討論

CHF患者存在的血栓風(fēng)險由多種因素共同導(dǎo)致，包括血液動力學(xué)異常引起的血液在外周血管床上淤滯，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[6]以及血液成分異常變化，其中血管內(nèi)皮損傷和凝血功能紊亂在CHF發(fā)展過程中的角色正被深入研究。

vWF在各類血管損傷標(biāo)志物中具有特殊的地位，由于vWF幾乎僅由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，因此其水平變化可敏感反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能障礙。在病理情況下，vWF大量釋放入血，參與高凝狀態(tài)的形成。本文結(jié)果顯示，CHF患者的vWF∶Ag水平顯著高于對照組，其中Ⅲ度心衰的vWF∶Ag水平顯著高于Ⅱ度和Ⅰ度心衰，表明CHF患者存在較為嚴(yán)重的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能紊亂，且內(nèi)皮損傷程度隨病情發(fā)展而加重，而同樣可反映血管損傷的TF在CHF組的變化趨勢與vWF∶Ag相近。盡管生理情況下TF在血漿中水平極低，但當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時，可引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞大量表達(dá)TF，進而激活凝血系統(tǒng)大量生成凝血酶，并導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成[7]。高血壓和冠心病發(fā)展過程中均存在程度不同的血管內(nèi)皮損傷或功能紊亂，而心力衰竭患者存在的血流動力學(xué)障礙會加重其本已存在的血管內(nèi)皮損傷，同時也導(dǎo)致更為嚴(yán)重的凝血系統(tǒng)功能紊亂。本研究顯示，CHF組TF∶A與TAT呈正相關(guān)，表明作為凝血活化的啟動因子，TF是患者凝血酶大量生成和血栓傾向的重要啟動因素，CHF 患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 的水平隨心衰程度的加重而進行性增高即反映出病情發(fā)展對于血管內(nèi)皮的顯著影響，而TF在動、靜脈血栓形成過程中則起著非常關(guān)鍵的作用。

有研究表明，TF和TAT水平的增高與CHF患者死亡風(fēng)險之間存在相關(guān)性[5]，監(jiān)測上述指標(biāo)有助于評估CHF患者不良預(yù)后。本研究顯示，在6個月內(nèi)發(fā)生血栓事件患者的vWF∶Ag、TF∶A和TAT高于未并發(fā)血栓患者，表明上述指標(biāo)與CHF患者的血栓形成風(fēng)險和病程發(fā)展趨勢具有一定關(guān)聯(lián)。本研究顯示，CHF 患者 vWF∶Ag與凝血活化標(biāo)志物 TF∶A、TAT 相關(guān)性不顯著，考慮CHF患者vWF∶Ag水平的增高可能是機體多系統(tǒng)紊亂引發(fā)的負(fù)面效應(yīng)所致，除內(nèi)皮細(xì)胞自身損傷可導(dǎo)致vWF水平增高外，各類病理因素包括凝血酶大量生成、炎性因子等的誘導(dǎo)釋放作用對于血管內(nèi)皮細(xì)胞的復(fù)雜影響也最終反映在血漿vWF的水平變化上，因此vWF水平與病情發(fā)展趨勢密切相關(guān)，這一點對于臨床監(jiān)測與評估尤為重要。

目前，對于CHF患者常規(guī)抗凝治療的應(yīng)用尚存爭議。WASH和WATCH分析研究均認(rèn)為，經(jīng)華法林治療后CHF患者的卒中發(fā)生率和再入院率有降低趨勢，但該結(jié)論尚需更多數(shù)據(jù)的進一步支持[1]。而SOLVD回顧性分析顯示，盡管CHF患者采用華法林抗凝治療可以顯著降低病死率和再入院率，但長期的華法林治療與血栓風(fēng)險的降低無明顯相關(guān)[1]。因此本研究認(rèn)為，在抗凝治療的同時，有效控制持續(xù)存在的血管內(nèi)皮損傷的發(fā)展，對預(yù)防血栓栓塞再發(fā)生同樣關(guān)鍵。

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