阿托伐他汀對不穩(wěn)定型心絞痛患者高敏C反應(yīng)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的影響

魏嵩昀

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的急性心血管事件。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是其主要病因。動脈粥樣硬化已被認為是一種慢性炎癥過程，炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中的作用已越來越受到重視。血清高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）是冠狀動脈粥樣硬化斑塊的炎癥標志物，與斑塊的進展密切相關(guān)，而且是冠心病的重要獨立危險因素。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是一組降解細胞外基質(zhì)分子的鋅依賴酶，可降解基底膜的細胞外基質(zhì)成分，在斑塊中高度表達,并在斑塊肩部選擇性富集[1]。MMP-9為MMP超家族的一員，本文通過對106例UA患者阿托伐他汀治療前后血清hsCRP和MMP-9水平的測定，研討他汀類藥物抑制UA患者炎癥的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院2008年1月—2009年6月心內(nèi)科住院的UA患者共106例，入院前2個月未服用過任何調(diào)脂藥物，均符合《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》：入院前48 h內(nèi)有心絞痛發(fā)作，并有心電圖變化ST段下移≥0.05 mV、短暫的ST段升高或T波倒置，均排除急性心肌梗死。將所有患者根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分為2組：治療組50例，男31例，女 19 例，年齡 43～72 歲，平均（56.8±1.5）歲，其中合并有糖尿病15例，高血壓16例。對照組56例，男35例，女21例，年齡 41～72 歲，平均（56.2±1.6）歲，其中合并有糖尿病 16例，高血壓 16例。2組的性別構(gòu)成比（χ2=0.003）、年齡（t=0.039）及合并病(糖尿病 χ2=0.026；高血壓 χ2=0.147)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。剔除急性心肌梗死和陳舊性心肌梗死，排除明顯血脂升高、急慢性感染、腦卒中、周圍血管栓塞性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、血液病以及應(yīng)用炎癥抑制藥物的患者。

1.2 方法 2組均接受常規(guī)治療（硝酸酯類、阿司匹林、低分子肝素、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）。治療組在發(fā)病24 h內(nèi)采血后加服阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）40 mg，口服，每晚1次，共服30 d。對照組不給予任何調(diào)脂藥物。

1.3 檢測方法 患者分別于入院后第2天和治療30 d后清晨空腹采血測定血脂、hsCRP、MMP-9。膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）采用酶法測定，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）采用選擇遮蔽法測定，hsCRP采用顆粒增強的免疫透射比濁法測定，MMP-9采用夾心酶聯(lián)免疫吸附測定法測定。若治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，則停藥并退出觀察。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的2組均數(shù)間比較用成組t檢驗，同一組治療前后比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血脂水平比較 治療組與對照組治療前TC、TG、LDL-C和HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組治療后TC、LDL-C水平明顯降低，HDL-C水平明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；TG水平有一定程度降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.338），見表1。

2.2 2組治療前后hsCRP和MMP-9水平比較 治療組與對照組治療前hsCRP和MMP-9差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組治療后hsCRP和MMP-9水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.01），見表2。

3 討論

冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂是誘發(fā)UA的主要原因。大量臨床研究證實UA患者血清hsCRP和MMP-9水平明顯增高，反映出UA是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、破裂以及炎癥增速的過程，其心血管事件的危險性也增高[2]。CRP能夠促進巨噬細胞表達MMP-9，導(dǎo)致斑塊破裂。此外，hsCRP和MMP-9還對UA患者將來心血管事件的發(fā)生具有預(yù)警作用。

CRP是一種非特異性反應(yīng)蛋白，機體炎癥狀態(tài)刺激時由肝細胞大量合成，其本身具有補體作用，能刺激內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素-1，上調(diào)黏附因子，促使巨噬細胞吞噬LDL，對促進動脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮細胞的炎癥反應(yīng)具有直接的影響。研究表明，在UA患者的急性期反應(yīng)中，CRP水平升高與致斑塊不穩(wěn)定的末端補體系統(tǒng)的激活有關(guān)[3]。一些學(xué)者在冠狀動脈內(nèi)找到了CRP的存在并證明病變處的CRP密度與血清CRP的濃度及冠狀動脈內(nèi)纖維帽變薄的斑塊數(shù)呈正相關(guān)[4]。這些都提示CRP是動脈粥樣硬化及其心血管事件的獨立危險因素。治療組使用阿托伐他汀可使CRP明顯下降，與國外一些研究結(jié)果相似[5-6]。說明阿托伐他汀有抗炎作用，可減少斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，起到穩(wěn)定斑塊的作用，有助于減緩甚至阻止動脈粥樣硬化的進展，改善UA的預(yù)后。

MMP-9是MMP家族的重要成員，可通過降解細胞外基質(zhì)影響動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性,現(xiàn)認為它與冠心病的發(fā)病密切相關(guān)。MMP-9的底物主要為彈性蛋白、膠原Ⅳ、膠原V等,彈性蛋白和膠原Ⅳ是血管基底膜中的主要成分,在維持血管彈性和動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性方面起著重要作用。MMP-9在粥樣硬化損傷處表達及活性增加,可降解細胞外基質(zhì)和促進斑塊破裂,是形成不穩(wěn)定斑塊的重要促進因素。MMP-9在不穩(wěn)定斑塊肩部的表達增多，推測其過程是對纖維帽的降解和變薄有關(guān)，因此促進了斑塊破裂。本研究結(jié)果顯示UA患者采用阿托伐他汀治療后血漿MMP-9水平明顯下降，說明應(yīng)用阿托伐他汀對炎癥有顯著的抑制效應(yīng)。

楚羅湘等[7]研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以抑制血小板功能,對防治急性心血管事件產(chǎn)生有較好作用。血小板在激發(fā)炎癥、斑塊破裂后血栓形成中起著非常關(guān)鍵的作用[8]。除此之外，阿托伐他汀還具有許多重要的非調(diào)脂作用，許多研究發(fā)現(xiàn)它能改善內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮細胞對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，抗血小板聚集、抗炎、穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制單核-巨噬細胞的黏附和分泌功能等。更進一步降低不穩(wěn)定型心絞痛患者缺血事件的發(fā)生率和病死率。本研究表明，阿托伐他汀治療后血清hsCRP和MMP-9水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而常規(guī)治療卻無此變化。反映了阿托伐他汀除調(diào)脂作用外，還可以抑制炎癥反應(yīng)，從而可能對斑塊的穩(wěn)定和防止斑塊破裂有重要作用[9]，這也成為他汀類藥物可以改善UA的預(yù)后，預(yù)防急性心血管事件的有效依據(jù)之一。

Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after treatment between two groups表1 2組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after treatment between two groups表1 2組治療前后血脂水平比較 （mmol/L，±s）

**P<0.01

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Table 2 Comparison of hsCRP and MMP-9 levels before and after treatment between two groups表2 2組治療前后hsCRP和MMP-9水平比較

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