玄武膝痛顆粒治療膝關節骨性關節炎的臨床療效及對血清白細胞介素-1及腫瘤壞死因子-α的影響※

范利鋒 耿 艷 翁庚民

(湖北醫藥學院附屬十堰市太和醫院中西醫結合風濕病專科，湖北 十堰 442000)

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人常見的慢性退行性骨關節病，其病理改變以膝關節軟骨的退行性變和繼發性骨質增生為主[1]，臨床主要表現為膝關節疼痛和不同程度的功能障礙，關節活動時有彈響或骨摩擦音，部分患者可出現關節腫脹，疾病晚期可能出現關節畸形，嚴重影響患者工作和生活質量。目前，KOA尚缺乏特異性治療藥物，臨床治療的主要目標是控制疼痛，改善關節功能，提高患者生活質量，并盡可能避免治療時所帶來的毒副作用。2011-01—2011-12，我們在西醫常規治療基礎上加玄武膝痛顆粒治療KOA 80例，并與西醫常規治療80例對照，觀察臨床療效及對患者血清白細胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷依據中華醫學會風濕病學分會制訂的“骨關節炎診斷及治療指南”[2]確診。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)[3]骨關節炎中醫證候診斷標準，辨證為肝腎不足、濕熱瘀毒痹阻型。放射學診斷標準采用Kellgren 5級分級法[4]。0級：正常；Ⅰ級：關節間隙可疑變窄，可能有骨贅；Ⅱ級：關節間隙可疑變窄，有明顯骨贅；Ⅲ級：關節間隙變窄較明顯，有硬化性改變，中等量骨贅；Ⅳ級：關節間隙明顯變窄，嚴重硬化性改變及明顯畸形，大量骨贅。

1.1.2 排除標準 各種繼發性KOA；關節間隙顯著狹窄者；膝關節骨關節結核、腫瘤；過敏體質者；妊娠及哺乳期婦女；未按規定用藥，無法判斷療效者。

1.2 一般資料 全部160例均為我院中西醫結合風濕病專科住院患者，隨機分為2組。治療組80例，男42例，女38例；年齡44～76歲，平均(53.6±6.3)歲；病程2～25年，平均(12.5±1.6)年；左膝18例，右膝22例，雙膝40例；Kellgren分級：0級3例，Ⅰ級15例，Ⅱ級32例，Ⅲ級22例，Ⅳ級8例。對照組80例，男40例，女40例；年齡46～75歲，平均(54.2±5.8)歲；病程3～24年，平均(13.1±1.4)年；左膝17例，右膝23例，雙膝40例；Kellgren分級：0級4例，Ⅰ級13例，Ⅱ級34例，Ⅲ級23例，Ⅳ級6例。2組一般資料比較差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。美洛昔康分散片(江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字H20010108)15 mg，每日1次飯后服用；硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊(山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字H20051760)0.5 g，每日3次飯后服用；雙醋瑞因膠囊(昆明積大藥業有限公司，國藥準字J20100150)50 mg，早、晚2次飯后服用。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加玄武膝痛顆粒(由本院制劑室煎制，主要由玄參、武靴藤、忍冬藤、白芍藥、當歸、木瓜、桑寄生、杜仲、川牛膝、生甘草等藥物經水煎取汁、濃縮、干燥成顆粒，鄂藥制字H20100951，批號201李勇 00518，生藥含量5.12 g/袋)1袋，每日3次飯后沖服。

1.3.3 療程 2組均12周為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標 2組均于治療前、后抽取靜脈全血2 mL，分離血清，置于-30 ℃保存待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測IL-1和TNF-α。IL-1試劑盒購自北京艾然生物科技有限公司，批號20090516；TNF-α試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，批號20101219。采用美國西部Ontario和MacMaster大學骨關節炎指數評分量表(western ontario macMaster university osteoarthritis index，WOMAC)[5]評價2組治療前后關節功能變化情況。WOMAC評分包括疼痛評分(0～20分)、關節僵硬評分(0～8分)、日常活動評分(0～68分)及綜合評分(0～96分)4個部分。評分越高，膝關節功能越差，對日常生活的影響程度也越大。

1.5 療效標準 臨床控制：疼痛等癥狀消失，關節活動正常，積分減少≥95%，X線顯示正常；顯效：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限，95%>積分減少≥70%，X線顯示明顯好轉；有效：疼痛等癥狀基本消失，關節活動輕度受限，70%>積分減少≥30%，X線顯示有好轉；無效：疼痛等癥狀及關節活動無明顯改善，積分減少<30%，X線顯示無改變[3]。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組80例，臨床控制40例，顯效30例，有效6例，無效4例，總有效率95.00%；對照組80例，臨床控制30例，顯效20例，有效10例，無效20例，總有效率75.00%。2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優于對照組。

2.2 2組治療前后WOMAC評分比較 見表1。

表1 2組治療前后WOMAC評分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后疼痛評分、關節僵硬評分、日常活動評分及綜合評分均與本組治療前比較明顯下降(P<0.01)，且治療組下降較對照組明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后IL-1及TNF-α比較 見表2。

表2 2組治療前后IL-1及TNF-α比較

與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后IL-1及TNF-α水平與本組治療前比較均明顯下降(P<0.01)，且治療組下降較對照組明顯(P<0.05)。

3 討 論

KOA的發病機制目前尚未完全明了。有研究表明，細胞因子在骨性關節炎的發生發展過程中起著調控作用，不僅在關節軟骨和滑膜的正常結構和功能維持方面起著重要作用，而且一些因子在關節炎的病理過程中對關節軟骨和關節滑膜也有一定的破壞作用，其中最主要的是IL-1和TNF-α[6]。在KOA的發病過程中，IL-1及TNF-α等細胞因子水平明顯升高，IL-1可促進軟骨細胞和滑膜細胞合成基質金屬蛋白酶(MMPs)，并能抑制透明軟骨特有的Ⅱ型和Ⅸ型膠原合成，促進纖維細胞特有的Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成，改變和破壞軟骨細胞周圍環境，使軟骨結構蛋白發生質的改變，進而導致關節軟骨降解及軟骨下骨病變，促進KOA的發展。IL-1還可促進軟骨細胞分泌具有強大促炎癥作用的前列腺素E2(PGE2)，促進滑膜細胞黏附因子-1 (ICAM-1)的表達，引起滑膜炎癥和骨的吸收。PGE2又反過來促進IL-1對軟骨的分解作用，最終形成惡性循環，導致關節軟骨進行性破壞和加重KOA病情進展。因此，IL-1可作為評價早期軟骨退變及KOA病程進展的指標之一[7]。TNF-α可誘導軟骨細胞產生過氧化反應，能選擇性地抑制軟骨膠原產生，抑制蛋白聚糖合成，同時促其降解。TNF-α還能誘導其他細胞因子，包括IL-1及單核粒細胞刺激因子的產生，而IL-1又能提高TNF-α活性，TNF-α與IL-1協同作用，共同介導對關節軟骨的破壞[8]。因此，IL-1和TNF-α被公認為在KOA的發病和進展中起著關鍵性作用，其中IL-1對軟骨的破壞是絕對主要的，而TNF-α能促進炎癥發展和軟骨基質退變。

關于KOA的藥物治療，中華醫學會風濕病學分會推薦使用控制癥狀的非甾體類藥物治療，同時也強調了改善病情藥物和軟骨保護劑的使用[2]。硫酸氨基葡萄糖鉀是人體關節軟骨基質中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，能促進和恢復軟骨基質蛋白多糖聚合體的合成；抑制損傷軟骨的酶類，如膠原酶、MMPs等；減少分解代謝酶的活性，逆轉IL-1對軟骨代謝的不良影響；在關節軟骨中極易與水結合，保持關節腔的潤滑及緩沖壓力，可保護受損的軟骨細胞，在緩解疼痛的同時可重建受損軟骨及骨結構；抑制巨噬細胞產生超氧化物自由基，減少對膠原纖維的損害；防止非甾體抗炎藥引起的軟骨損傷及糖皮質激素對軟骨細胞的損害[9-10]。雙醋瑞因為大黃提取物，是近年來研制的一種新型IL-1抑制劑，對KOA具有良好的治療效果和較高的安全性[11]，可抑制軟骨細胞中p38 蛋白和基因的表達，從而抑制IL-1β誘導關節軟骨細胞凋亡[12]；抑制IL-1、IL-6、TNF-α及氧自由基的產生與釋放，刺激轉化生長因子-β生成，干擾MMPs代謝，從而發揮抗炎鎮痛作用[13-14]；刺激軟骨基質物質的形成及促進軟骨修復，從而發揮對關節軟骨的保護作用[15-16]。本研究對KOA患者給予以上治療，保證了KOA的基礎治療。

KOA屬中醫學痹證范疇。中醫學認為肝主筋，腎主骨。中老年人肝腎不足，精血虧虛，無以濡養筋骨為KOA發病的內因；外感風、寒、濕、熱邪為發病的外因。KOA基本病機為本虛標實，虛為肝腎不足，臨床表現為腰膝痠軟，頭暈耳鳴；實為瘀血阻絡，濕熱內生，臨床表現為關節局部腫痛，皮溫升高，關節活動不利，病情纏綿難愈。治宜補益肝腎，活血化瘀，清熱祛濕。玄武膝痛顆粒方中玄參清熱解毒，消腫散結，兼有養陰作用；武靴藤清熱涼血，消腫止痛；忍冬藤為清熱解毒之要藥；白芍藥養血柔肝，合生甘草兼有緩急止痛之功；當歸活血補血，活血而不傷血，有祛瘀生新之意；木瓜舒筋通絡止痛；桑寄生合杜仲有補肝腎、強筋骨、祛風濕之功效；川牛膝補益肝腎，通利血脈，兼有引藥下行之意；生甘草清熱瀉火解毒，合白芍藥還可緩急止痛，又能調和諸藥。全方具有清熱解毒、祛濕消腫、活血化瘀及補益肝腎之功效，切中KOA活動期虛實夾雜的基本病機。

本研究結果顯示，玄武膝痛顆粒治療KOA具有較好的臨床療效，可明顯改善患者膝關節腫脹、疼痛、活動不利和僵硬等臨床癥狀及日常活動評分，具有較好的抗炎鎮痛作用，下調外周血清IL-1和TNF-α的表達水平可能是其抗炎鎮痛的作用機制之一，有待今后進一步研究證實。

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