穩(wěn)心顆粒治療室性早搏療效及安全性薈萃分析

孫雷煥，盛 瑩，張 超，顏 虹，曾令霞

采用Meta方法分析穩(wěn)心顆粒與其他藥物治療室性早搏的療效和不良反應(yīng)，應(yīng)用隨機對照研究文獻進行綜合比較，評價穩(wěn)心顆粒的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 采用隨機對照設(shè)計（RCT），樣本量≥10例，受試者年齡≥18歲，是否采用盲法、有無失訪不限；診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國家或國際公認(rèn)的室性早搏標(biāo)準(zhǔn)。治療組干預(yù)措施為穩(wěn)心顆粒，以西藥或安慰劑治療為對照，其他干預(yù)措施如常規(guī)治療、其他藥物加載須在兩組間一致。預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威，且至少包括Holter療效、心電圖療效、癥狀改善、不良反應(yīng)中的1項。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機對照臨床研究者。描述性研究，無對照組。試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，統(tǒng)計方法不恰當(dāng)。重復(fù)發(fā)表文獻。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參考衛(wèi)生部《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》制定。分為顯效、有效、無效。

1.4 檢索策略 計算機檢索日期為1995年1月—2011年4月為止；計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（WF）、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）、Cochrane圖書館、ISI、BMC。中文檢索關(guān)鍵詞為：穩(wěn)心顆粒、室性早搏／室性期前收縮／室早；英文檢索詞為：Wenxinkeli、Wenxin keli、Wen xin ke li、ventricular premature beat。最終共篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻69篇，英文文獻0篇。

1.5 質(zhì)量評價 按照Cochrane Reviewer’s Handbook隨機對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法及失訪／退出4條。根據(jù)研究滿足條件分為A級、B級、C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan4.3進行Meta分析。合并效應(yīng)值，計數(shù)資料二分類數(shù)據(jù)采用危險比RR及其95%的可信區(qū)間CI。計數(shù)資料采用權(quán)重的均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）及其可信區(qū)間95%CI表示干預(yù)結(jié)果。

1.6.1 異質(zhì)性檢驗 采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1；用I2評估異質(zhì)性大小。

1.6.2 選擇統(tǒng)計模型 異質(zhì)性較小的采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；中等度異質(zhì)性及異質(zhì)性較大的采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。

1.6.3 發(fā)表偏倚評估 利用RevMan 4.3繪制倒漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況［1-64］初檢出相關(guān)文獻232篇，其中CNKI 134篇，萬方4篇，CBM249篇，VIP4篇。最終納入69篇中文文獻，共計5 449例患者，試驗組2 788例，對照組2 661例。

2.2 室性早搏療效的有效率 共有63例隨機對照試驗報告了臨床療效，I2=59.5%，較高異質(zhì)性，倒漏斗圖可見，無明顯的發(fā)表偏倚。采用隨機效應(yīng)模型分析，穩(wěn)心顆粒與對照組比較，其室性早搏療效有效率高于對照組18%，RR：1.18（1.14，1.23），詳見圖1。

圖1 穩(wěn)心顆粒治療室性早搏的臨床療效有效率合并效應(yīng)值分析結(jié)果

2.3 中醫(yī)證候療效 共有4個隨機對照試驗報告了中醫(yī)證候療效，I2=74.6%，異質(zhì)性較高，倒漏斗圖可見有明顯的發(fā)表偏倚。采用隨機效應(yīng)模型分析，總體而言穩(wěn)心顆粒與對照組比較，其中醫(yī)證候療效有效率高于對照組52.3%［RR：1.523（1.136，2.041）］。詳見表1。

表1 穩(wěn)心顆粒治療中醫(yī)證候療效合并效應(yīng)值結(jié)果

2.4 動態(tài)心電圖療效 共有6個隨機對照試驗報告了動態(tài)心電圖療效，I2=0%，異質(zhì)性較小，且無明顯的發(fā)表偏倚。采用固定效應(yīng)模型分析，穩(wěn)心顆粒與對照組比較，動態(tài)心電圖療效有效率比對照組高16%［RR：1.16（1.05，1.27）］。詳見表2。

表2 穩(wěn)心顆粒治療動態(tài)心電圖療效合并效應(yīng)值結(jié)果

2.5 24hHolter改變 共有19個隨機對照試驗報告了24h Holter改變，I2=99.6%，異質(zhì)性較大，存在有明顯的發(fā)表偏倚。采用隨機效應(yīng)模型分析，總體而言穩(wěn)心顆粒與對照組比較，24h Holter改變明顯低于對照組。詳見表3。

表3 穩(wěn)心顆粒治療室性早搏24hHolter改變合并效應(yīng)值結(jié)果

2.6 其他指標(biāo) 穩(wěn)心顆粒治療室性早搏的心悸癥狀、胸悶癥狀、心電圖療效等指標(biāo)的有效率均高于對照組（服用胺碘酮、美西律片、普羅帕酮、倍他樂克、心律平等）。詳見表4。

表4 穩(wěn)心顆粒治療室性早搏其他結(jié)局指標(biāo)療效綜合分析

2.7 不良反應(yīng) 共有37個（1 666例）隨機對照試驗報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中穩(wěn)心顆粒治療組發(fā)生不良反應(yīng)125例。雖然從不良反應(yīng)的情況可以推測一些反應(yīng)可能與基礎(chǔ)治療有關(guān)，但報道內(nèi)容不詳細且未說明是否經(jīng)過因果關(guān)聯(lián)分析，因此無法做出正確判斷。主要的不良反應(yīng)類型為：頭暈（31例）、惡心（23例）、口干（6例）、消化道反應(yīng)（13例）、胃腸道反應(yīng)（13例）、上腹不適（10例）、顏面潮紅（9例）、竇性心動過速（2例）、竇性心動過緩（9例）、夜間房室傳導(dǎo)阻滯（2例）、血壓下降（2例）、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯（3例）、夜間房室傳導(dǎo)阻滯（2例）。經(jīng)過 Meta分析穩(wěn)心顆粒與對照組比較，I2=39%，倒漏斗圖可見明顯發(fā)表偏倚，不良反應(yīng)率明顯低于對照組（RR：0.51，0.37～0.71）。

3 討 論

室性早搏可演變成致命性快速性的室性心律失常，危及患者的生命［22］。目前臨床上抗心律失常藥大多有一定的負性肌力和負性傳導(dǎo)作用，并有嚴(yán)重的致心律失常作用，而且長期服用效果不佳，容易出現(xiàn)耐藥性，副作用明顯［18］。

穩(wěn)心顆粒是中國第一個調(diào)節(jié)多離子通道（Na＋、K＋、Ca＋）廣譜抗心律失常，顯著改善室性期前收縮患者心慌、心悸、胸悶等自覺癥狀，有效改善心臟功能，不會引起新的心律失常的抗心律失常中成藥［33］。它是根據(jù)中醫(yī)理論研制而成的中藥復(fù)方制劑，主要由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等組成，具有益氣養(yǎng)陰、寧心復(fù)脈、活血化瘀的功能［43］。現(xiàn)代藥理研究證實，黨參含有菊糖和多種氨基酸，有抗血小板聚集和增強免疫、改善心肌收縮功能作用［60］；黃精具有降脂、抗動脈粥樣硬化、降壓、增加冠狀動脈血流量作用［27］；三七可增加冠狀動脈血流量，減慢心率，抑制竇房結(jié)及異位起搏點的自律性，降低心肌耗氧量，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)心肌缺血、缺氧狀態(tài)［27］。甘松理氣開郁，藥理實驗表明，其含有纈草酮，與心肌細胞膜上離子通道中的特異蛋白相結(jié)合，降低心肌細胞的自律性；并能延長心房肌、心室肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)的動作電位時間，可打斷折返激動，消除心律失常［32］。對心臟、腎臟、肝臟、腦的影響指數(shù)在正常范圍內(nèi)，對免疫功能有增強作用，無明顯不良反應(yīng)，無誘發(fā)心肌缺血及心律失常的證據(jù)，口服安全有效［3］。無論從中醫(yī)理論、現(xiàn)代藥理研究及本研究結(jié)果，均證實穩(wěn)心顆粒對心源性和功能性室性早搏服用安全、療效確切，與其他抗心律失常藥相比較，無明顯毒副作用，具有很好的應(yīng)用前景。

從Meta分析的倒漏斗圖來看，納入的研究質(zhì)量高低不等，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；另外，各RCT試驗化療方案和給藥劑量、強度的不同，可能導(dǎo)致了本研究有一定的局限性。通過本研究分析，可得出穩(wěn)心顆粒治療心血管病的相關(guān)臨床研究質(zhì)量有待進一步提高，今后的對照研究應(yīng)為大樣本量、采用正確的隨機方法、分配隱藏、雙盲的研究設(shè)計，制定并采用統(tǒng)一的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，采用統(tǒng)一的計量單位，陰性結(jié)果的研究也應(yīng)進行總結(jié)發(fā)表。

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