葉酸聯合普伐他汀對頸動脈狹窄患者炎癥因子的作用

溫慧軍，楊金鎖，張建軍，張改霞

多數腦梗死由動脈粥樣硬化及動脈狹窄引起。頸動脈粥樣硬化及在此基礎上形成的頸動脈狹窄為導致缺血性腦血管病的主要原因之一［1］。本研究探討葉酸、普伐他汀單獨應用及聯用時對頸動脈狹窄患者炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、D-二聚體（DD）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇寶雞市中心醫院2011年5月—2012年4月頸動脈狹窄患者150例，入選所有患者均經DSA檢查證實為單側或雙側頸動脈狹窄。排除標準：已進行溶栓治療、腦出血、腦栓塞、腦腫瘤、顱內或全身感染、嚴重心肝腎疾病、自身免疫性疾病、手術外傷、周圍血管閉塞性疾病、精神病、意識障礙、癲癇病史、癡呆病史，半年內服用過其他降脂藥物，服用過雌激素、卡馬西平、糖皮質激素或免疫抑制劑而影響測定結果的患者。150例患者隨機分為3組，葉酸組48例，男性27例，女性21例；年齡47.4歲～78.1歲（63.6歲±10.5歲）。普伐他汀組52例，男性25例，女性27例；年齡46.7歲～77.1歲（64.3歲±11.7歲）。葉酸聯合普伐他汀組50例，男性26例，女性24例，年齡48.1歲～78.2歲（65.3歲±12.4歲）。3組性別、年齡及一般狀況無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 晨起空腹抽取肘正中靜脈血5mL，其中2 mL血液加肝素抗凝，混勻，立即低溫離心后，取血漿置-20℃冰箱待測。另外3mL血液不加抗凝劑于另一試管中，分離血清后置-20℃冰箱待測。

1.2.2 血TNF-α、IL-6及DD的測定 使用芬蘭雷勃 MK3全自動酶標儀采用酶聯免疫吸附法測定血清TNF-α、IL-6水平；DD濃度測定采用乳膠凝集法，儀器使用德國生產的OLYMPUS AU2700全自動生化分析儀。

1.2.3 全腦血管造影檢查 均經股動脈插管選擇性全腦血管造影檢查，血管狹窄程度采用北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗（NASCET）方法進行 評 估［2］。狹 窄 程 度 分 為 輕度 狹 窄 （＜50%）、中度狹窄（50%～69%）、重度狹窄（70%～99%）及閉塞4級。

1.2.4 給藥方法 3組患者除給予頸動脈粥樣硬化的常規處理外。葉酸組給予口服（晚餐后半小時）葉酸（上海信誼黃河制藥公司，國藥準字H31020147）5mg，每日1次。普伐他汀組給予口服（晚餐后半小時）普伐他?。ㄈA北制藥股份有限公司，國藥準字H20050736）10mg，每日1次。葉酸聯合普伐他汀組給予葉酸和普伐他汀同時口服，服藥劑量、次數及時間同前。

1.2.5 觀察指標 持續治療8周后復查血TNF-α、IL-6及DD數值，測定方法同前。觀察期間3組患者均未見明顯不良反應發生。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，用藥前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用方差分析及q檢驗，計數資料用χ2檢驗。

2 結 果

3組患者在用藥前TNF-α、IL-6及DD濃度比較無統計學意義（P＞0.05）。3組患者用藥前后TNF-α、IL-6及DD濃度比較有統計學意義（P＜0.05）。用藥后3組間TNF-α、IL-6及DD濃度比較，葉酸組與葉酸聯合普伐他汀組，普伐他汀組與葉酸聯合普伐他汀組比較均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 3組血TNF-α、IL-6及DD濃度的比較（x±s）

3 討 論

頸動脈狹窄通常位于頸動脈分叉處，此處的剪切力易導致血管內皮損害，隨后導致炎癥細胞聚集、遷移和平滑肌細胞增生，同時釋放各種細胞因子和趨化因子，最終導致頸動脈斑塊和狹窄，頸動脈斑塊由伴有炎細胞浸潤的脂質核心和纖維帽組成［3］。炎癥反應在動脈粥樣硬化及動脈狹窄的形成及進展過程中起著十分重要的作用［4］。基礎研究表明，IL-6為促炎性細胞因子，在頸動脈斑塊，尤其是不穩定性斑塊中表達明顯升高［5］，IL-6可通過體液和細胞免疫功能在炎癥反應中起核心調節作用，導致血管內皮損傷，而血管內皮的損傷可通過多種反應使TNF-α釋放增加，使相關抗體大量產生，形成免疫復合物沉積于血管內皮導致血栓形成。TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產生，其可誘導血管內皮細胞的凋亡及刺激內皮細胞表達黏附分子 ，促使血栓形成，并且還可刺激多種炎癥因子生成，直接發揮促炎作用［6-8］。DD是反映血漿高凝狀態的敏感指標，與缺血性腦血管病的發生、發展有密切關系［9，10］，是纖維蛋白單體經活化因子交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，為纖維蛋白降解產物中的最小片段，是反映體內高凝狀態和繼發纖溶活性唯一確切的特異性分子級標志物，為判斷血栓形成直接而實用的指標，其作用機制可能是炎癥可導致內皮細胞受損，內皮功能紊亂引起血管痙攣，而血管痙攣可誘發血液瘀滯，使血管內纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，最后形成DD，DD進一步促進血栓形成。血TNF-α、IL-6及DD水平與動脈硬化乃至動脈狹窄密切相關，因此降低血TNF-α、IL-6及DD水平對防治動脈硬化有十分積極的作用。

普伐他汀是第三代他汀類調脂藥，能通過多種途徑防治動脈粥樣硬化的形成，這與其非調脂作用密切相關［10］。普伐他汀能夠作用于多種炎性細胞，抑制炎性細胞因子、改善血管內皮功能。葉酸是體內重要生化反應中一碳單位的運載體，可以通過蛋氨酸代謝影響神經介質以及血紅蛋白的合成，葉酸通過參與蛋氨酸代謝來降低血漿同型半胱氨酸的濃度，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用［11］。葉酸的抗動脈粥樣硬化作用可能與其抗炎作用有關，但尚未得出明確結論。本研究結果顯示，治療后普伐他汀組、葉酸TNF-α、IL-6及DD的濃度與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），表明普伐他汀、葉酸對炎癥因子具有降低作用，這可能與其阻斷血管炎癥過程中的級聯反應，保護血管內皮功能，抑制血管炎癥因子釋放有關。

本研究結果顯示，普伐他汀聯合葉酸組患者8周內TNF-α、IL-6及DD的濃度與普伐他汀組及葉酸組比較有統計學意義。普伐他汀與葉酸聯用對降低血TNF-α、IL-6及DD水平具有協同作用。葉酸可降低血炎癥因子水平，葉酸可能具有與普伐他汀相似的抗炎作用，二者聯用對頸動脈粥樣硬化及頸動脈狹窄的二級預防具有積極作用，值得臨床醫師高度關注。由于本研究觀察時間短，樣本數小，確切結論尚需多中心、大樣本、隨機對照研究進一步證實。

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