阿巍酸對大鼠冠狀動脈環及血壓作用的研究

湖北省鄖縣人民醫院骨二科（十堰442000） 朱 怡 陳德森

阿巍酸是川產傘形科多年生草本植物川芎的干燥根莖主要有效成分的鈉鹽，有活血行氣、祛風止痛之藥效，常以復方配伍應用。有增強心肌收縮力、擴張腦外周血管、抑制血小板聚集、改善微循環等作用［1］。多用于治療高血壓、冠心病等疾病［2］。本文對阿巍酸對正常大鼠血壓和冠狀動脈的影響進行了系統觀察和分析，為其用于冠心病、心絞痛的治療提供進一步的實驗和理論依據。

材料和方法

1 動 物 SD大鼠，體重280～320g，雌雄兼用，SPF級［湖北醫藥學院實驗動物中心，合格證：SCXK（鄂）2005-0008］。隨機分4組：①正常組：0.5%CMC-Na；②維拉帕米組：30mg／kg；③阿巍酸小劑量組（0.2g／kg）；④阿巍酸大劑量組（0.6g／kg）。

2 儀器及藥品 BL-420生物機能實驗系統（成都泰盟電子有限公司）；阿巍酸（SF，成都亨達藥業有限公司，批號080912）；維拉帕米（江蘇方強制藥廠生產，批號：20081008）；硝苯地平（湖北華中藥業有限公司，批號20080215）；去甲腎上腺素（NE，武漢遠大制藥集團有限公司，批號080203）；KCl（廣東臺山化工廠，分析純）；Krebs-Henseleit（KH）營養液，通混合氣體（95%O2+5%CO2）。

3 血壓測量方法 10%水合氯醛麻醉（0.25ml／100g），仰臥位固定于手術臺，分離右側股動脈，插入動脈導管，記錄動脈血壓：SBP、DBP。打開大鼠腹腔，暴露十二指腸以備給藥。手術完畢，穩定30min后，記錄血壓，經十二指腸給藥，連續記錄給藥后0.5、1、2和4h的各項指標。

4 離體大鼠冠狀動脈環的制備 將大鼠胸腔打開，取出尚在搏動的心臟，置95%O2和5%CO2混合氣體飽和的KH營養液（4℃）中，迅速分離左冠狀動脈前降支，去除血管周圍的結締組織，制成寬度為2～3mm的動脈環，將其懸掛于10ml的浴槽中，一端固定在L形通氣鉤上，另一端與張力換能器相連，負荷1～1.2g，浴槽中通入95%O2+5%CO2混合氣體，37℃，每10～15min換液一次，平衡1h后開始實驗，BL-420記錄實驗結果。

結 果

1 SF對NE和KCl引起大鼠冠狀動脈環收縮量效曲線的影響 實驗中觀察到NE和KCl均可劑量依賴性地引起大鼠冠狀動脈環收縮，加入10-4mol／L SF后，再以同樣的方式累加給予不同濃度的NE或KCl，可見NE和KCl的量效曲線均非平行右移，最大反應壓低，說明SF與NE或KCl均呈非競爭性拮抗關系，可以使動脈環舒張。其pD2ˊ值分別為3.63±0.21和3.59±0.12。

2 SF對NE所致血管收縮兩種成份的影響 實驗組的NE內源性鈣收縮張力為1.43±0.35g，SF 10和5×10-4mol／L可使之分別下降至0.92±0.46g和0.61±0.28g，與正常組比較差異顯著（P＜0.05，P＜0.01）。加入10-5和5×10-5mol／L SF后，NE引起的外源性鈣收縮分別為1.17±0.44g和0.89±0.27g，與正常組（2.15±0.47g）比較有明顯差異（P＜0.01）。

3 阿巍酸對大鼠收縮壓的影響 正常組在給予0.5%CMC-Na溶劑后，SBP無明顯變化。維拉帕米組在給藥后SBP迅速降低，從給藥后0.5～4h，與正常組比較差異顯著（P＜0.01）。降幅以2h以內較大，4h有所減小。阿巍酸小劑量在給藥后0.5～2h，SBP也有顯著降低（P＜0.05），4h時僅有降低的趨勢。阿巍酸大劑量在給藥后0.5～4h，SBP均有明顯降低，與正常組比較差異有顯著性（P＜0.01），但降幅以藥后1～2h最大，4h有所減小，SBP逐漸恢復，表明阿巍酸可劑量依賴性地降低麻醉大鼠的股動脈SBP，見表1。

4 對大鼠舒張壓的影響 正常組大鼠在經十二指腸給予0.5%CMC-Na溶劑后，DBP較為平穩，無明顯波動。維拉帕米組在藥后0.5到4h，DBP明顯降低，與正常組比較，差異有顯著性（P＜0.01），變化趨勢與SBP的變化相似，以2h內降幅較大，4h時略有恢復。阿巍酸小劑量組在給藥后2h內有所降低，但與對照組比較，僅在1h時有顯著性差異（P＜0.05）。阿巍酸大劑量組在給藥后DBP明顯降低（P＜0.01），尤其2h內降低明顯，4h時有所恢復。表明阿巍酸提取物可劑量依賴性地降低大鼠的DBP，但其降低幅度小于陽性藥維拉帕米。

表1 阿巍酸對大鼠收縮壓的影響（±s，mmHg，n＝8）

表1 阿巍酸對大鼠收縮壓的影響（±s，mmHg，n＝8）

注：與正常組比較＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

藥后血壓組 別 藥前血壓6 119.5±12.3維拉帕米組 125.1±14.574.6±14.5＊＊ 75.8±19.2＊＊ 89.9±18.1＊＊ 88.7±10.9＊＊阿巍酸小劑量組 129.6±23.2101.0±13.2＊ 101.0±9.4＊ 98.9±12.1＊ 95.3±8.9阿巍酸大劑量組 127.8±18.990.7±11.1＊＊ 83.6±10.6＊＊ 82.0±12.2＊＊ 91.4±9.8 0.5h 1h 2h 4h正常組 130.7±24.6124.1±10.5121.4±10.8117.5±11.＊＊

表2 阿巍酸提取物對大鼠舒張壓的影響（±s，mmHg，n＝8）

表2 阿巍酸提取物對大鼠舒張壓的影響（±s，mmHg，n＝8）

注：與正常組比較＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

藥后血壓組 別 藥前血壓0±13.4維拉帕米組 96.2±10.654.5±11.3＊＊ 56.0±13.1＊＊ 49.0±9.1＊＊ 53.9±12.2＊＊阿巍酸小劑量組 98.6±12.575.0±12.467.9±11.5＊ 79.8±10.588.4±9.6阿巍酸大劑量組 95.7±10.662.9±10.1＊＊ 68.0±10.9＊＊ 65.0±11.3＊＊ 79.8±12.4 0.5h 1h 2h 4h正常組 98.5±11.383.4±10.189.0±10.789.2±11.591.＊＊

討 論

阿巍酸屬于活血化瘀藥，對心血管系統的作用明顯，可緩解心肌缺血、降低心肌耗氧量，用于治療冠心病、心絞痛。其主要有效成分為阿巍酸嗪和阿魏酸素［3］。由于阿巍酸及其提取物有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用［4］。也能明顯增加冠脈流量，降低動脈壓及冠脈阻力。有文獻報道，阿巍酸素可以減少Ca2+內流，有Ca2+拮抗作用［5］。也有報道，阿巍酸嗪可抑制內毒素引起的大鼠血壓下降，加重其引起的心率加快。本研究通過觀察阿巍酸對大鼠動脈血壓和冠狀動脈的影響，分析藥物對血管平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道和受體操縱鈣通道介導的外鈣內流和內鈣釋放的作用。

在大鼠冠狀動脈環為研究對象中，在分別加入中等濃度的SF前后制作NE和KCl的量效曲線，結果發現，加入SF后，NE和KCl的量效曲線均右移，且最大效應降低。說明SF非競爭性地拮抗NE或KCl的縮血管作用。SF對二者的pD2ˊ值接近3.63±0.21和3.59±0.12，表明SF對二者的拮抗作用相當。但是SF的濃度為10-4mol／L，偏大，說明其作用較弱，即SF對NE或KCl引起的外鈣內流和或內鈣釋放有較弱的抑制作用。加入次最大收縮濃度的NE或KCl，再加入不同濃度的SF，制作量效曲線，可以看出，SF可劑量依賴性地抑制NE或KCl引起的冠脈收縮，這說明SF既可抑制冠狀動脈平滑肌細胞膜電壓依賴性和受體操縱性外鈣內流，也可抑制受體操縱性細胞內鈣庫釋放鈣。

研究發現阿巍酸在0.2～0.6g／kg之間可以劑量依賴性地降低麻醉大鼠的SBP，作用持續時間超過4h；也可劑量依賴性地降低大鼠的DBP，作用時間也超過4h。總體來看，對DBP的降幅略大于SBP。說明其對外周血管的舒張作用可能強于對心臟收縮活動的影響。由此可見，阿巍酸對麻醉的正常動物有較強的降壓作用，故在臨床應用阿巍酸及其提取物時應注意其降壓作用。這一作用是否能作為新的適應證來應用，還有待于進一步用高血壓模型動物進行實驗，考察其作用機制。

［1］周建設，孔 毅，申屠建中，等.阿巍酸當歸單煎共煎液中有效成分含量的變化［J］.中國藥學雜志，2008，43（2）：95-98.

［2］馬逢時，李家明.阿魏酸及其衍生物的合成及藥效研究進展［J］.亞太傳統醫藥，2008，4（5）：55.

［3］Qin HL，Deng AJ，Du GH，eta l.Fingerprinting analysis of rhizoma chuanxiong of commercial types using 1Hnuclear magnetic resonance spectroscopy and high performance liquid chromatography method.JI ntegr Plant Biol，2009，51（6）：537-544.

［4］Rhyu MR，Kim EY，Kim B.Nitric oxide-mediated vasorelaxation by Rhizoma Ligustici wallichii in isolated rat thoracic aorta.Phytomedicine，2004，11（1）：51-55.

［5］周 彤，曾秋棠.阿魏酸與胺碘酮對家兔心室肌細胞L型鈣通道電流的影響［J］.中國心臟起搏與心電生理雜志，2008，22（6）：534.