原發性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的變化及相關性研究

楊 帆，徐冰馨， 郭 平，陸怡德

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科，上海200025)

血漿同型半胱氨酸(homocysteinemina，Hcy)水平升高是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，與發生心腦血管事件的風險呈正相關［1］。Graham等［2］研究發現，高血壓和Hcy水平升高在導致心腦血管事件上具有顯著的協同作用。2010年頒布的修訂版《中國高血壓防治指南》［3］，以我國近年來心血管疾病流行病學研究結果和高血壓大規模隨機臨床試驗為依據，參考國內外研究進展，將血Hcy水平升高與年齡、吸煙、早發心血管家族史、腹型肥胖、血糖血脂異常等共同列為高血壓患者心血管事件的危險因素。在降壓治療的同時，有效防治以上危險因素可以延緩高血壓亞臨床靶器官損害、減少心血管并發癥的發生。故我們探討了Hcy水平與高血壓之間的關系，分析了其與亞臨床靶器官損害之間的內在聯系。

材料和方法

一、對象

選擇2012年1月至6月間上海交通大學附屬瑞金醫院住院的原發性高血壓患者106例，其中男68例、女38例，年齡17～82歲，均符合2010年修訂版的《中國高血壓防治指南》［3］的診斷標準，且排除了前1個月內服用葉酸、甲氨蝶呤、維生素B6、維生素B12、茶堿等影響Hcy檢測的藥物的患者。以超聲心動圖［左室重量指數(LVMI)男≥125g/m2、女≥120 g/m2］、頸動脈超聲［頸動脈內中膜厚度(IMT)≥0.9mm或有動脈粥樣斑塊］、估算的腎小球濾過率［iGFR＜60mL/(min·1.73 m2)］作為是否存在靶器官損傷的判斷標準，將患者分為單純高血壓組、高血壓伴左心室肥厚組、高血壓伴頸動脈硬化組及高血壓伴iGFR降低組(若患者同時存在2種或2種以上的靶器官損傷，則歸入各組分別統計)。所有患者均同時檢測血糖(FPG)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等項目，測量身高、體重，計算體重指數(BMI)。

二、方法

1.生化項目檢測 入選者清晨空腹抽取靜脈血，離心檢測。血漿Hcy采用免疫熒光偏振法進行檢測，儀器為雅培公司Axsym免疫分析儀及配套試劑(批號10151UP00);其余項目均采用貝克曼-庫爾特公司DxC800全自動生化分析儀及配套試劑進行檢測。

2.其他項目 血壓根據《中國高血壓防治指南》［3］在標準條件下按統一規范測量患者的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP);頸動脈超聲從頸總動脈起始部，觀察頸動脈壁有無斑塊及斑塊形態和大小、管腔有無狹窄、內膜有無增厚;使用超聲心動圖(UCG)測量左心室舒張末期內徑(LVDd)、舒張期室間隔厚度(IVST)和舒張期左室后壁厚度(PWT)，根據Devereux公式計算左室心肌重量(LVM)，并聯合體表面積(BSA)計算左室重量指數(LVMI)。LVM(g)=0.8× 1.04［(LVDd+IVST+PWT)3－LVDd3］+0.6;LVMI(g/m2)=LVM/BSA。iGFR采用99mTc-DTPA腎動態顯像法測定。

三、統計學方法

結 果

一、Hcy與傳統心血管危險因素、靶器官損害之間的關系

Hcy與各靶器官損害呈明顯正相關(P＜0.05)，且與傳統心血管危險因素(性別、年齡、吸煙、SBP、FPG、Cr)明顯相關(P＜0.05)。見表1。

二、單純高血壓組與高血壓伴靶器官損害各組心血管危險因素比較

由表2可見，各組間性別、BMI、DBP、血脂差異均無統計學意義(P＞0.05)，而各靶器官損害組的Hcy水平明顯高于單純高血壓組(P＜0.05)。高血壓伴頸動脈硬化組Hcy、年齡、FPG、iGFR與單純高血壓組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。

三、多因素logistic回歸模型分析

高血壓伴頸動脈硬化組以有無頸動脈粥樣硬化為因變量，選擇單因素分析中存在差異的年齡、FPG、iGFR和Hcy為自變量，進行多元logistic回歸分析。結果表明只有年齡進入回歸方程，由此說明年齡是高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。見表3。若按照美國心臟病協會制定的Hcy異常臨界值標準(＞15μmol/L)將Hcy區分為正常和升高再做統計。結果表明Hcy和年齡一同進入方程。由此說明在其他因素固定不變的情況下，高血壓伴Hcy升高者罹患頸動脈粥樣硬化的風險比Hcy正常者高出2.74倍。見表4。

表1 Hcy與傳統心血管危險因素、靶器官損害之間的相關性

表2 單純高血壓組與高血壓伴靶器官損害組各危險因素的比較

表3 高血壓伴頸動脈硬化組多因素logistic回歸分析

表4 高血壓伴頸動脈硬化組以Hcy區分后多因素logistic回歸分析

討 論

2009年歐洲心臟病學會年會(ESC)上對歐洲高血壓指南做出了新的更新，強調了對高血壓患者總體心血管風險評估，且更重視對亞臨床靶器官損害的評估。篩查亞臨床靶器官損害患者，及早診斷相關心、腦、腎疾病，有助于在臨床高血壓治療中采用最佳治療方案，最大程度保護器官，延緩終末期疾病的進展。

本研究是以原發性高血壓患者為研究對象，采用回顧性的研究方法，以超聲心動圖、頸動脈超聲、iGFR作為評判是否存在靶器官損害的標準，評價Hcy和傳統心血管危險因素(吸煙史、肥胖、FPG、血脂異常)之間的關系，分析其與亞臨床靶器官損害之間的內在聯系。結果顯示，Hcy與靶器官損害、性別、年齡、吸煙、SBP、FPG等均成呈顯著相關。通過對4組高血壓人群各危險因素的比較，各靶器官損害組的Hcy明顯高于單純高血壓組，且各組均值都高于美國心臟病協會制定的異常臨界值標準(＞15μmol/L)，表明Hcy升高可能與靶器官損害的發生和進程存在關聯，可以通過監測Hcy水平來預估發生靶器官損害的風險。此外，高血壓伴頸動脈硬化組年齡、Hcy、FPG、iGFR與單純高血壓組比較差異均有統計學意義。進一步以有無頸動脈粥樣硬化為因變量，年齡、FPG、iGFR和 Hcy為自變量，進行多元logistic回歸分析。結果表明只有年齡進入回歸方程，年齡是高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。若按照異常臨界值標準(＞15μmol/L)將Hcy區分為正常和升高再做統計，那么Hcy與年齡一同進入方程，表明在其他因素固定不變的情況下，高血壓患者伴Hcy異常升高者罹患頸動脈粥樣硬化的風險比Hcy正常者高出2.74倍。另有研究［4-5］報道，Hcy受到年齡、性別、吸煙、遺傳因素等生理變異的影響，此方面需今后進一步累計補充資料與數據。

Boushey等［6］通過 Meta分析指出:Hcy增加5μmol/L，患冠心病的危險性就增加 1.6～1.8倍;Fallon等［7］通過前瞻性流行病學調查結果也得出類似的結論:Hcy每升高4.7μmol/L，腦血管事件發生率增加20%～40%。因此，對于臨床實驗室而言，需要關注Hcy檢測的標準化及其量值溯源，確保檢驗結果的足夠準確。2010年，美國國家標準與技術研究院(NIST)采用檢驗醫學溯源聯合委員會(JCTLM)認可的參考測量程序為Hcy一級參考物質SRM 1955賦值，同時美國疾病控制中心(CDC)使用雅培公司Axsym免疫分析儀的熒光偏振免疫檢測法(FPIA)檢測該參考物質，確定的信息值(information value)作為SRM 1955的特性值涵蓋在NIST分析證書中。雅培公司依據歐共體體外診斷醫學產品通則(IVDD)，其校準品值在計量上可追溯至較高水平的參考物質，通過SRM 1955傳遞檢驗結果的準確性，保證此次研究結果的溯源性。

高血壓的治療目的不僅僅是降血壓，更重要的是保護靶器官，延緩和逆轉心室肥厚。而有效控制Hcy水平可減少心血管事件的發生和死亡率，預防或延緩靶器官的損傷，對高血壓的長期防治具有重要臨床使用及參考價值。

［1］Guilliams TG.Homocysteine-a risk factor for vascular diseases:guidelines for the clinical practice ［J］.JANA，2004，7(1):11-24.

［2］Graham IM，Daly LE，Refsum HM，etal.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project［J］.JAMA，1997，277(22):1775-1781.

［3］中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中國醫學前沿雜志(電子版)，2011，3(5):42-93.

［4］Jacques P，Posenberg IH，Rogers G，etal.Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americans:results from the third National Health and Nutrition Examination Survey ［J］.Am J Clin Nutr，1999，69(3):482-489.

［5］Ueland PM，Refsum H，Stabler SP，etal.Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical applications［J］.Clin Chem，1993，39(9):1764-1779.

［6］Boushey CJ，Beresford SA，Omenn GS，etal.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probable benefits of increasing folic acid intakes［J］.JAMA，1995，274(13):1049-1057.

［7］Fallon UB，Virtamo J，Young I，etal.Homocysteine and cerebral infarction in Finnish male smokers［J］.Stroke，2003，34(6):1359-1363.