拉莫三嗪和卡馬西平聯(lián)用時(shí)對(duì)兒童血藥濃度的影響

閆彩萍 郝潤(rùn)喜

新型廣譜抗癲癇藥拉莫三嗪(1amotrigine, LTG ), 適用于成人和12歲以上兒童單藥治療各種癲癇發(fā)作以及2歲以上兒童及成人添加治療難治性癲癇, 也可用于治療合并Lennox.Gastant綜合征的癲癇發(fā)作[1], 最新亦有報(bào)道LTG單藥治療兒童（3～13歲）失神性癲癇效果良好[2]。卡馬西平（carbamazepine,CBZ）是目前一線抗癇藥, CBZ添加LTG治療難治性癲癇是臨床上常用的方法之一, 有關(guān)聯(lián)合用藥療效及血藥濃度等方面的研究有見報(bào)道[3-5], 但就兒童聯(lián)合CBZ和LTG時(shí)藥物間相互作用對(duì)血藥濃度的影響報(bào)道甚少。本文對(duì)2～12歲的18例聯(lián)用LTG和CBZ的癲癇兒童資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析, 探討了兩藥聯(lián)用后劑量與血藥濃度的關(guān)系, 以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 癲癇病例, 患兒系山西醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院?？崎T診診斷的癲癇癥兒童。所有收集的病例均服藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)維持劑量, 篩選近期無服其它藥物史并且肝、腎功能正常。聯(lián)合用藥兒童選取年齡2～12歲, 共18例。單一用藥者系收集的同期對(duì)照組資料, 收取原則為：參照同年齡段聯(lián)合用藥組給藥劑量情況篩選。資料見表1。

表1 LTG和CBZ聯(lián)用藥組與單用藥組資料

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集和處理, 采集患者清晨空腹服藥前肘靜脈血2 ml, 3000 r/min離心分離血清。取一定量的血清加入內(nèi)標(biāo)提取液萃取, 收集有機(jī)相濃縮后待測(cè)。

1.2.2 LTG、CBZ血濃度測(cè)定, 使用本室HPLC進(jìn)行測(cè)定,色譜條件為：色譜柱 4.6×150 mm ODS柱；流動(dòng)相甲醇: 水(53:47); 流速 1.0 ml/min; 檢測(cè)波長(zhǎng) UV220 nm。

2 結(jié)果

聯(lián)用藥組與單藥對(duì)照組劑量及血藥濃度比較見表2。聯(lián)用藥組與LTG或CBZ單藥對(duì)照組服藥劑量相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）, LTG血藥濃度相比, 聯(lián)用組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01), 血藥濃度與劑量比值同單藥組相比降低53.6%。CBZ血藥濃度相比, 聯(lián)用組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

表2 聯(lián)用與單用LTG、VPA血濃度比較(±s)

表2 聯(lián)用與單用LTG、VPA血濃度比較(±s)

注: a,與單用LTG組血濃度比較, P=0.0005

藥物 例數(shù) LTG日劑量(mg/kg)LTG血濃度(mg/L)CBZ日劑量(mg/kg)CBZ血濃度(mg/L)LTG+CBZ 18 3.94±1.53 1.26±0.60a 13.28±7.16 4.83±1.49 LTG 13 3.85±1.46 2.65±1.34 —— ——CBZ 30 —— —— 13.60±6.95 5.01±1.53

3 討論

本文收集的血藥濃度觀察值均按人計(jì)例, 一人多次測(cè)定時(shí), 服藥劑量不變者取平均值, 若劑量改變則取最終測(cè)定值。由表2可見, 聯(lián)用組LTG血濃度與劑量比值為0.32, 與文獻(xiàn)[3]報(bào)道的值0.47相比偏低, 作者認(rèn)為L(zhǎng)TG代謝受年齡、體重影響, 年齡越小代謝越快, 本文對(duì)象年齡明顯偏小, 因此對(duì)LTG的清除也較快, 血藥濃度也偏低。

LTG為葉酸阻滯劑, 其抗癲癇作用機(jī)制與CBZ一樣屬于電壓門鈉通道阻滯劑, 并可阻斷谷氨酸的釋放[6], 其療效、毒性與血藥濃度相關(guān)。LTG不經(jīng)肝酶細(xì)胞色素(CYP450)酶代謝, 而通過尿核苷葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶( UGT)與葡萄糖醛酸結(jié)合代謝。CBZ是CYP 和UGT 酶系統(tǒng)的廣譜誘導(dǎo)劑, 能顯著增高LTG清除率, 降低LTG血濃度值, 為了達(dá)到與誘導(dǎo)前相等的值, 患者需要服用兩倍的藥物劑量[7]。本文結(jié)果與此結(jié)論相同, LTG單用時(shí)血藥濃度與聯(lián)用CBZ后相比差異顯著(P<0.01),血藥濃度與劑量比值降低53.6%。提示兒童聯(lián)用CBZ時(shí)應(yīng)增加LTG給藥劑量, 并且由于誘導(dǎo)作用使LTG的半衰期顯著縮短, 理論上可每天用藥1～ 2 次, 若此時(shí)患者仍有癲癇發(fā)作, 應(yīng)每天服藥3 次, 以維持血藥濃度的穩(wěn)定。

LTG可能是UGT 的一個(gè)弱誘導(dǎo)劑, 存在自身誘導(dǎo)現(xiàn)象, 但此作用有限, 無明顯的臨床意義。有關(guān)兒童聯(lián)合用藥時(shí)CBZ血濃度的比較報(bào)道甚少, 本文結(jié)果表明, CBZ單用時(shí)血藥濃度與聯(lián)用LTG后相比無明顯差異, 證明LTG不能對(duì)CBZ血濃度構(gòu)成影響。不過CBZ也存在自身誘導(dǎo)作用, 可導(dǎo)致持續(xù)3～4周的比通常高2倍的清除率[7], 降低了原藥的血濃度, 但有可能升高代謝中間產(chǎn)物10, 11-環(huán)氧卡馬西平的血濃度, 這點(diǎn)臨床上應(yīng)予以注意, 最好能監(jiān)測(cè)代謝產(chǎn)物的血濃度, 避免毒副反應(yīng)。

綜上所述, LTG不干擾CBZ的代謝, 對(duì)難治性癲癇的聯(lián)合用藥創(chuàng)造了有利條件, LTG與CBZ相比治療局灶性發(fā)作的療效相似, 兩藥聯(lián)用可提高療效, 但也能相互增強(qiáng)另一藥物的副作用。LTG毒副反應(yīng)不但與本身代謝機(jī)制有關(guān), 而且受患者個(gè)體代謝差異以及年齡、體重的影響, 因此聯(lián)用藥時(shí)應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下逐步增加給藥劑量。

［1］和凡.拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)及兒科臨床應(yīng)用的進(jìn)展.兒科藥學(xué)雜志, 2010, 16(4): 55-57.

［2］Gregory L, Holmes, L, Matthew Frank, et a1.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children.Epilepsy Research, 2009, 82:124-132.

［3］廖衛(wèi)平, 宋志彬, 楊少青, 等.拉莫三嗪治療癲癇的有效性與劑量、血藥濃度及合并用藥關(guān)系的研究.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志, 2005, 31(6): 438-441.

［4］宋志彬, 廖衛(wèi)平, 楊少青, 等.拉莫三嗪臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)及其藥物相互作用研究.中華神經(jīng)科雜志, 2005, 38(8): 517-519.

［5］王穎慧, 王 麗, 王云秀, 等.拉莫三嗪血藥濃度與療效的關(guān)系.兒科藥學(xué)雜志, 2010, 16(2): 30-32.

［6］Hee Hwang, Ki Joong Kim.New antiepileptic drugs inpediatric epilepsy.Brain Dev, 2008, 30(9): 549-555.

［7］劉學(xué)伍, 孫建英, 遲兆富.抗癲癇藥物的相互作用及其機(jī)制研究.中華神經(jīng)科雜志, 2003, 36(3): 219-221.