利福布汀聯合莫西沙星在耐多藥肺結核中的效果觀察

郭玉琪 杜小梅

耐多藥結核病(MDR-TB)是指結核菌至少同時對異煙肼、利福平兩種抗結核藥物耐藥，耐多藥肺結核是MDR-TB 傳播的根源，嚴重阻礙了結核病的防治工作。我國是肺結核患者數量較多的國家之一，已居世界第二位，而且耐多藥結核病例較多，WHO 估計我國耐多藥結核患者數約占全球的25%［1］。耐多藥肺結核已不適合再次使用傳統的化療方案，而治療不當又會增加耐藥結核菌的傳播，因此迫切需要開發新型有效的抗結核藥物。利福布汀是利福霉素的螺旋哌啶衍生物，臨床上用于對鏈霉素或異煙肼產生耐藥患者的治療。我院采用利福布汀聯合莫西沙星治療耐多藥肺結核，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇西安市結核病胸部腫瘤醫院2009 年12月至2011 年12 月收治的耐多藥肺結核患者68 例，均符合中華醫學會結核病學分制訂的《肺結核診斷和治療指南》中的診斷標準［2］;其中男43 例，女25 例;年齡22 ～57 歲，平均年齡(41±6)歲，胸部X 線檢查證實有肺內病變，經化療方案或反復使用抗結核藥物治療2 年后痰結核菌培養陽性，且藥敏試驗證實至少對異煙肼和利福平耐藥;既往未使用利福布汀或喹諾酮類藥物，無嚴重心肝腎疾病、矽肺、糖尿病、精神病史等。根據隨機數表法分為觀察組和對照組，每組34 例，2 組患者年齡、性別比、病程等資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法2 組患者均給予對氨基水楊酸異煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結核藥物基礎治療，對照組給予利福噴丁膠囊(上海信誼萬象藥業股份有限公司)0.6 g 口服，2 次/d;鹽酸左氧氟沙星片(北京京豐制藥有限公司)0.4 g 口服，1 次/d;觀察組給予利福布汀膠囊(明希欣，四川明欣藥業有限責任公司)0.3 g 口服，1 次/d;莫西沙星(拜復樂，拜耳先靈醫藥保健股份公司)0.4 g 口服，1 次/d;治療過程中加用保肝藥物，2 組療程均為18 個月。

1.3 觀察指標觀察2 組患者治療后1 個月、3 個月、6 個月、12 個月痰培養轉陰情況，并且觀察X 線病灶轉陰情況。

1.4 療效判定根據2005 年中華醫學會臨床診療指南指定的標準評定療效［3］，細菌性標準:連續2 個月痰菌培養陰轉且不再復陽;影像學標準:(1)病灶:顯吸為病灶吸收≥1/2 原病灶;吸收為病灶吸收，但＜1/2 原病灶;不變為病灶無明顯變化;惡化為病灶擴大或播散。(2)空洞:閉合為閉合或阻塞閉合;縮小為空洞縮小≥原空洞直徑1/2;不變為空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2;增大為空洞增大＞原空洞直徑1/2。

1.5 統計學分析應用SPSS 16.0 統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組一般資料比較2 組患者性別比、年齡、病程、合并空洞情況等一般資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 2 組患者一般資料比較 n=34，例

2.2 2 組患者臨床療效比較治療后3 個月末和6 個月末，觀察組痰菌陰轉率高于對照組，但差異無統計學意義(P ＞0.05);治療后12 個月末和18 個月末，觀察組痰菌陰轉率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組患者痰菌陰轉率比較 n=34，例(%)

2.3 2 組患者病灶吸收情況比較觀察組病灶吸收總有效率為79.4%，對照組為55.9%，2 組比較差異有統計學意義(χ2=4.300，P=0.038)。見表3。

表3 2 組患者病灶吸收情況比較 n=34，例(%)

2.4 2 組患者空洞閉合情況比較觀察組空洞閉合總有效率為65.2%，對照組為47.6%，2 組比較差異有統計學意義(χ2=4.464，P=0.035)。見表4。

表4 2 組患者空洞閉合情況比較 例(%)

3 討論

近年來隨著全球結核病疫情的回升和抗結核藥物的不規范應用，使耐藥結核菌的發生率不斷增加。研究發現，抗耐多藥結核病治療的失敗率比敏感菌感染的結核病要高出數十倍［4］。耐多藥肺結核不僅增加了治療難度，而且患者持續向外播散耐多藥的結核菌，使被傳染的患者開始就成為耐多藥肺結核，造成了嚴重的公共衛生問題。因此，迫切需要研發治療耐多藥結核病的新型藥物或治療措施。

利福霉素類藥物由地中海鏈絲菌產生的一類廣譜抗生素，臨床常用的有利福平、利福噴汀及利福布汀［5］。盡管抗菌機制和抗菌譜與利福平相似，利福布汀的藥效和藥代動力學均顯著優于利福平，其最低抑菌深度(MIC)是利福平的1/16 ～1/8。利福布汀的親脂性高，膜穿透能力極強，細胞內藥物濃度較高，對巨噬細胞內的結核菌的殺菌活性優于利福平。劉朋沖等［6］發現，利福布汀治療耐多藥肺結核具有良好的效果，可以促進病灶吸收和空洞閉合。

氟喹諾酮類抗生素是臨床上常用的二線抗結核藥物，但隨著左氧氟沙星的廣泛應用甚至是過度使用，導致結核菌耐藥率的增加。莫西沙星是人工合成的第四代喹諾酮類抗生素，具有抗菌作用強、抗菌譜廣、不易產生耐藥、對常見耐藥菌有效、半衰期長等優點。施軍衛等［7］比較了莫西沙星和左氧氟沙星對耐多藥結核菌的體外抗菌活性，結果顯示左氧氟沙星已出現較高的耐藥率，莫西沙星的抗結核活性比前者強4 ～8 倍，且為不完全交叉耐藥。梁麗麗等［8］發現，聯合莫西沙星對耐多藥肺結核的療效明顯優于左氧氟沙星，且具有良好的安全性。

本研究采用利福布汀聯合莫西沙星治療耐多藥肺結核，并選擇利福噴汀聯合左氧氟沙星作為對照，結果顯示治療后的3個月和6 個月末，觀察組痰菌轉陰率高于對照組，但無明顯差別;治療后12 個月和18 個月末，觀察組痰菌轉陰率顯著高于對照組;治療結束后觀察組病灶吸收和空洞閉合的有效率高于對照組;表明利福布汀聯合莫西沙星對耐多藥肺結核的療效優于利福噴汀和左氧氟沙星，這可能與兩種藥物聯合使用提高藥物效果，減少交叉耐藥有關。

1 李賽.耐多藥結核病研究進展.中華實用診斷與治療雜志，2012，26:523-524.

2 中華醫學會.肺結核診斷和治療指南.中國防癆雜志，2009，12:693-696.

3 中華醫學會主編.臨床治療指南(結核病分冊).第1 版.北京:人民衛生出版社，2005.64-86.

4 孟慈平.耐多藥結核病的主要病因及控制措施.臨床肺科雜志，2012，17:2265-2266.

5 羅忠枚，夏小冬，崔玉彬，等.利福霉素類抗生素及其構效關系研究進展.中國抗生素雜志，2012，37:308-319.

6 劉朋沖，李志惠，張紅漫，等.利福布汀治療耐多藥肺結核的療效觀察.醫學動物防制，2012，28:711-713.

7 施軍衛，陳俊林，顧德林，等.莫西沙星及左氧氟沙星對耐多藥結核分枝桿菌體外抗菌活性研究.臨床肺科雜志，2012，17:1435-1436.

8 梁麗麗，劉新，馬蕓.聯合應用莫西沙星或左氧氟沙星治療耐多藥肺結核療效研究.中國全科醫學，2011，14:1451-1453，1458.