利福布汀聯合莫西沙星治療耐多藥結核病的療效

白若梅

耐多藥結核病是患者體內結核菌對異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等兩種及以上藥物具有耐藥性的一種結核病［1－3］。近年來隨著抗結核藥物的廣泛使用，很多患者對藥物都產生了不同程度的耐藥性，耐多藥結核病的發病率越來越高，給結核病的治療與控制帶來了諸多困難［4，5］。目前對于耐多藥結核病的治療急需使用新藥物，莫西沙星是一種廣譜抗菌藥物［6］，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、抗酸菌、厭氧菌和非典型微生物均有良好的抗菌活性，可有效干擾拓撲異構酶的生成，進而影響和控制DNA 拓撲和復制，機體內活性較高，臨床療效顯著。利福布汀是一種含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，通過與微生物的抑制DNA 依賴性RNA 多聚酶β 亞基形成穩定的結合，降低酶活性，進而抑制細菌RNA 合成，起到抗結核的療效［7－9］。為了探討利福布汀聯合莫西沙星治療耐多藥結核病的藥物療效，本院選取2011 年1 月至2012 年6 月診治的耐多藥結核病患者92例采用不同的藥物治療方案進行對比分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院2011 年1 月至2012 年6 月診治的耐多藥結核病患者92 例，男53 例，女39 例;年齡23 ～56 歲，平均年齡(40±14)歲。入選標準:均符合中華醫學會結核病分會制定的肺結核診斷標準且經X 線片確診，經常規HRZEL/HREL 方案治療1 年后病癥未能緩解，痰液檢查抗酸菌仍為陽性，其中耐HR 64 例，耐HRZ 19 例，耐HRE 9 例，患者均未服用過利福布汀和莫西沙星。排除患有其他心肺疾病、肝腎疾病的患者。將患者隨機分為2 組，46 例患者采用莫西沙星治療為對照組，46 例患者采用利福布汀聯合莫西沙星治療為觀察組，2組患者一般情況差異無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規抗結核藥物治療方案:異煙肼(鄭州環科藥業有限公司生產)0.3 g、利福平(沈陽紅旗制藥有限公司生產)0.45 g、吡嗪酰胺(成都錦華藥業有限責任公司生產)1.5 g，每天清晨空腹服用1 次。

1.2.2 對照組口服莫西沙星(拜耳先靈醫藥保健股份公司生產)，400 mg/片，1 片/次，1 次/d，療程2 個月。觀察組口服利福布汀(四川明欣藥業有限責任公司生產)，150 mg/粒，2 粒/次，1 次/d，莫西沙星用法同對照組，療程2 個月。用藥前分別記錄患者的血小板、血常規、肝功能、血糖、尿常規、腎功能、X 線胸片、肺部CT、腹部B 超等檢查結果。用藥期間1 個月后，行痰鏡檢抗酸桿菌、X 線胸片、肺部CT 復查。服藥2 個月后，行痰鏡檢抗酸桿菌檢查、X 線胸片、肺部CT 檢查進行分析比較。

1.2.3 觀察指標:痰菌轉陰情況、病灶X 線檢查結果、空洞縮小情況、不良反應情況。

1.3 判定標準參考2005 年中華醫學會臨床診療指南的標準進行評定:痰菌轉陰的判斷標準(細菌學):患者1 次/d 行痰菌檢測，連續3 d 均為陰性可判定為痰菌轉陰。否則抗酸菌仍為陽性。病灶吸收的判斷標準(X 線):(1)顯吸:患者的病灶吸收≥1/2 原病灶。(2)吸收:患者的病灶吸收了1/3 ～1/2 原病灶。(3)不變:患者的病灶吸收＜1/3 原病灶或進一步惡化擴大。(4)病灶吸收總有效=顯吸+吸收。空洞縮小的判斷標準(X 線):(1)閉合:患者的空洞完全消失。(2)縮小:患者的空洞直徑縮小≥1/2 原空洞直徑。(3)不變:患者的空洞直徑縮小＜1/2 原空洞直徑或進一步惡化擴大。(4)空洞縮小總有效=閉合+縮小。

1.4 統計學分析應用SPSS 16.0 統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痰菌轉陰情況分析觀察組痰菌轉陰42 例，痰菌轉陰率為91.3%，對照組痰菌轉陰35 例，痰菌轉陰率為76.1%，2 組比較，差異有統計學意義(χ2=3.903，P=0.048)。

2.2 病灶X 線檢查分析觀察組患者的病灶吸收總有效率(93.5%)明顯高于對照組(78.3%)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 病灶X 線檢查分析 n=46，例(%)

2.3 空洞縮小情況分析觀察組患者的空洞縮小總有效率(97.8%)明顯高于對照組(80.4%)，差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 空洞縮小情況分析 n=46，例(%)

2.4 不良反應情況分析觀察組患者的不良反應發生率(15.2%)高于對照組(8.7%)，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表3。

表3 不良反應情況分析 n=46，例(%)

3 討論

結核病是我國較為常見的一種傳染病，目前常規的治療方法為HRZEL/HREL 方案。但長期服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核藥物，可引發結核病患者產生不同程度的耐藥性，降低了患者的長期治療效果，不能有效控制患者的病情發展，不僅增加了患者的痛苦，還增加了家庭的經濟負擔。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結核藥物在機體內還會生成多種具有毒性的代謝產物，對機體肝細胞具有間接損害和直接損害。這些有毒物質大量堆積于患者肝臟使得正常的酶代謝失活，打亂了機體的多種生物學性能，損傷了機體肝臟的生物膜，進而發生肝損害，嚴重影響了患者的預后。莫西沙星與利福布汀是用于治療耐多藥結核病的新藥物。

莫西沙星是一種有效的廣譜抗菌藥，食物的攝入不會對藥物的吸收造成影響，但會與抗酸藥和維生素發生反應生成多價螯合物，影響機體的吸收，使得血漿中的藥物含量濃度降低，因而服用時間宜為清晨空腹，待2 h 后使用其他抗酸藥或維生素類藥物，可最大程度的保留藥效。莫西沙星可強效干擾Ⅱ、Ⅳ拓撲異構酶的活性，而拓撲異構酶是控制DNA 拓撲、復制、修復、轉錄的關鍵酶，莫西沙星對機體內的內酯類抗生素耐藥的細菌也具有強效殺傷效果，可在患者體內保持較高的活性。莫西沙星與常規抗結核藥物不具有交叉耐藥性，其上的8-甲氧基具有對革蘭氏陽性菌更高的活性和對耐藥突變的低選擇性，其二氮雜環取代還能阻止藥物活性的流失，保證了藥效。但莫西沙星對機體的腸道菌群影響較為明顯，容易引發惡心嘔吐、胃腸道反應等并發癥。

利福布汀是一種半合成的利福霉素類藥物，可有效抑制埃希氏菌屬和枯草桿菌等易感菌株，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有較強的抗菌作用，對結核桿菌和鳥分校桿菌也具有較高的抗性，而對機體細胞依賴的DNA 的RNA 聚合酶影響不大。但利福布汀對機體的胃腸道影響較為嚴重，因而服藥時可同時進食以減輕胃腸道反應。利福布汀與與常規抗結核藥物未見明顯的交叉耐藥性，可同時服用。利福布汀可與細菌依賴DNA 的RNA 聚合酶的β 亞單位發生緊密結合，使得細菌RNA的合成受到抑制，進而阻斷RNA 轉錄，使得細菌DNA 和蛋白合成停止，達到殺菌的目的。長期服用利福布汀對機體肝臟的損傷較為明顯，少數患者可誘發皮疹等不良反應。

本次研究表明，觀察組痰菌轉陰率明顯高于對照組，同時服用利福布汀聯合莫西沙星可以起到雙向的殺菌作用，進而加速了細菌的死亡，提高了痰菌轉陰率。觀察組病灶吸收總有效率和空洞縮小總有效率均明顯高于對照組，說明經利福布汀和莫西沙星聯合治療后，患者體內的細菌得到了明顯控制，病癥明顯縮小和吸收，進而改善了患者的預后，加快了患者的恢復速度。觀察組不良反應發生率高于對照組，說明利福布汀與莫西沙星對患者機體均具有一定的不良反應，引發了一些不良反應，但經有效的對癥治療后均得到了明顯緩解。

綜上所述，利福布汀聯合莫西沙星治療耐多藥結核病可以明顯改善患者的預后，加快病癥吸收，縮小空洞，提高痰菌轉陰率，藥物療效顯著。

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