新型可控降解外科縫合線的研制

王佃亮，王瑞玲

第二炮兵總醫院 a.藥學部；b.消化科；北京 100088

外科縫合線是外科手術中最基本、最重要的材料之一，主要用于各種組織縫扎止血、殘腔閉鎖及組織對合。外科縫合線主要分為非吸收縫合線和可吸收縫合線兩大類[1-3]。與非吸收縫合線相比，可吸收縫合線的主要優點是：①無抗原性（只在吸收時產生輕微的組織反應）；②無致熱性；③傷口愈合完整；④無須拆線，減輕了病人痛苦，減少了誘發感染的機會。因而，可吸收縫合線是外科縫合線發展的趨勢。從制作原料來分，臨床應用的可吸收縫合線主要有天然材料、化學合成材料，以及天然材料與化學合成材料的復合物。其中，天然材料制造的外科縫合線符合綠色環保的消費理念和回歸自然的社會潮流，更多地受到國家政策的支持[4-8]。

在天然材料外科縫合線中，膠原類縫合線、甲殼質類縫合線、殼聚糖類縫合線等較具有市場前景，但尚未在臨床上大規模應用。其主要缺陷在于：膠原縫合線在體內降解快、吸收早，不利于傷口愈合和減輕疤痕形成；現有甲殼質、殼聚糖縫合線雖具有一定的抗菌能力，但降解快，尤其是脫乙酰度較低的殼聚糖分子受酶的降解作用更為顯著，因而張力強度不夠高，特別是打結強度差，導致縫合線的降解速度與傷口愈合速度不相匹配適應。產生以上缺陷的主要原因在于，這些天然材料本身的機械強度就不高，當通過手術縫合植入體內后，在體液浸泡和酶的作用下會發生降解，使縫合線的機械強度降低，功能減弱或過早喪失。

已有膠原或殼聚糖類可吸收外科縫合線的缺陷可概括為：①降解吸收速率與傷口愈合速率不同步。現有膠原或殼聚糖類可吸收外科縫合線的最大難題是降解吸收速率與傷口愈合速率難以同步，致使縫合線的作用打了折扣。若降解吸收速率大大快于傷口愈合速率，則會使縫合線作用減弱；若降解吸收速率大大慢于傷口愈合速率，則會造成傷口愈合后縫合線仍殘留在人體內，會誘發組織炎癥反應和疼痛。②張力強度及打結強度相對不足。由于材料本身的原因，膠原或殼聚糖類縫合線的張力強度及打結強度相對不高。③殼聚糖類外科縫合線的抗菌能力相對較差[9-11]。為了克服以上缺陷，需要研制新型的可控降解外科縫合線。

1 材料與方法

1.1 材料

新鮮豬皮或豬腱（北京物美超市）；殼聚糖（北京化學試劑公司）；羧甲基殼聚糖（山東萊州海力生物制品公司）；戊二醛、胰酶、膠原酶（Sigma公司）。

1.2 設計方法

新型可控降解外科縫合線最外層為羧甲基殼聚糖層，中間是膠原層，最里層為殼聚糖纖維芯。由里到外的各層厚度比例為 2∶x∶（3-x），其中 1＜x＜3。x值的大小與縫合線降解速率有關：x值越大，縫合線降解速率越快，適于縫合的傷口愈合期越短；反之，x值越小，縫合線降解速率越慢，適于縫合的傷口愈合期越長。

1.3 制作方法

該縫合線的制造方法包括以下步驟：①制備殼聚糖纖維芯和膠原；②殼聚糖纖維外面包一層膠原；③在殼聚糖纖維的膠原包衣外面包一層羧甲基殼聚糖；④將第③步制備的縫合線進行自動無芯磨床加工拋光后，與不同型號的縫合針連接，制成外科縫合線成品。其中②和③分別采用了交聯劑連接殼聚糖纖維芯與中間的膠原層，中間的膠原層與最外面的羧甲基殼聚糖層的交聯劑是0.25%戊二醛。

圖1 可控降解外科縫合線的剖面結構圖

圖2 可控降解外科縫合線各層厚度定義

殼聚糖纖維芯的制造方法：將殼聚糖（相對分子質量＞1.0×106，脫乙酰度為90%以上）溶解于5%～6%的稀乙酸溶液中，添加2%～3%尿素、0.3%乙酸鋅作為助劑，制備成含2%～6%殼聚糖的紡絲原液，將過濾、真空脫氣后的紡絲原液，經直徑為0.2～3 mm的噴絲頭噴入3%～8%的NaOH溶液中使其凝固，再經2～5倍拉伸、洗滌，在張力狀態下于70℃干燥1 h，最終獲得具有足夠機械強度的殼聚糖纖維。

膠原的制造方法1：取新鮮哺乳動物的腱，去除筋膜、脂肪，冷凍切片，用0.5%胰酶于37℃消化36 h，將消化的腱片用0.5 mol/L的醋酸溶脹，混勻，加飽和NaCl沉析膠原，透析沉析液，提純膠原。

膠原的制造方法2：取新鮮哺乳動物的皮，洗滌、去毛、脫脂，剪成1～3 cm的小塊，加適量胃蛋白酶和醋酸溶液，4℃放置3～5 d，間歇攪拌，提取液過濾后，加NaCl至終濃度為10%，1500 r/min離心分離得膠原沉淀，將其用0.5 mol/L的醋酸溶解，用pH7.5的Tris-HCl緩沖液和蒸餾水交替透析，直至檢測不出Cl-為止，得純化膠原溶液。

在殼聚糖纖維外面包一層膠原的方法：在室溫條件下配制飽和膠原溶液，放入殼聚糖纖維浸泡3 min，晾干，用濃度0.25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，干燥后，可通過重復浸泡晾干步驟增加膠原層厚度。

在殼聚糖纖維膠原包衣的外面包裹一層羧甲基殼聚糖的方法：在加熱條件下配制飽和羧甲基殼聚糖溶液，冷卻至室溫后，放入膠原包衣的殼聚糖纖維浸泡3 min，晾干，用濃度為0.25%的戊二醛交聯，蒸餾水洗滌，梯度乙醇、丙酮脫水，干燥后，可通過反復浸泡晾干增加羧甲基殼聚糖厚度。

2 結果

圖3 新型可控降解手術縫合線樣品

圖4 新型可控降解手術縫合線剖面

制備的新型可控降解手術縫合線如圖3、4所示。新型可控降解外科縫合線的主要特點是：①降解速度可控。該縫合線以殼聚糖纖維為芯，通過特殊的化學反應，在殼聚糖纖維表面交聯上一層膠原層，再在膠原層外面交聯上一層羧甲基殼聚糖層，羧甲基殼聚糖層、膠原層和殼聚糖芯在人體內不同酶作用下降解，由于這3種成分空間位置不同，酶的先后作用順序也不同，羧甲基殼聚糖和殼聚糖降解慢，膠原降解快，通過控制三者的質量比達到控制降解速度的目的，使縫合線的降解速率與傷口愈合速率一致。②張力強度高、柔韌性好、打結方便。現有甲殼質、殼聚糖縫合線的張力強度相對不足，通過包衣技術的化學交聯作用會使縫合線的張力強度大大提高，使縫合線更容易操作，同時克服了純膠原縫合線吸收期短和濕打結強度低的缺點。③改善了生物相容性及抗感染性。該縫合線通過增加膠原層，提高了殼聚糖纖維的生物相容性，位于縫合線最外層的羧甲基殼聚糖較殼聚糖具有更好的抗菌消炎效果，減少了傷口感染的機會。④傷口愈合快、無明顯疤痕。殼聚糖和膠原都有促進傷口愈合、減小疤痕的作用，愈合后創面與正常組織相似，無明顯疤痕。⑤良好的生物相容性。

動物實驗表明，本研究的可控降解外科手術縫合線具有良好的生物相容性（包括組織相容性、血液相容性和免疫性），無過敏、刺激、溶血和炎癥反應，無其他不良反應[12]。

3 討論

新型可控降解外科縫合線可用于臨床縫合各種類型的傷口。由于不同型號的可控降解外科縫合線在植入體內后的降解速率不同，可根據傷口愈合時間來選擇縫合線型號，這樣避免了以下缺陷：①傷口已愈合很久，但縫合線還沒有降解掉，會誘發炎癥反應和疼痛；②傷口還沒有愈合，但縫合線已降解得失去強度，會造成傷口開裂，導致二次縫合。

新型可控降解外科縫合線最外層是羧甲基殼聚糖。在所有殼聚糖衍生物中，羧甲基殼聚糖具有較好的抗真菌、抗病毒、抗細菌效果，而且在抗菌性方面要優于殼聚糖[13-16]。我們以前的研究也表明[12]，新型可控降解外科縫合線具有較好的抗菌消炎效果，減少了傷口感染的機會，可使本該二期縫合的傷口進行一期縫合，尤其適于野戰環境下的手術縫合。這種可控降解縫合線可軍民兩用，擴大了市場容量，且操作簡便，性價比高，在當今種類繁多的可吸收縫合線市場中具有一定的競爭優勢。

[1]Slade Shantz J A,Vernon J,Morshed S,et al.Sutures versus staples for wound closure in orthopaedic surgery:a pilot ran?domized controlled trial[J].Patient Safety Surg,2013,7(1):6.

[2]Komatsu F,Mori R,Uchio Y.Optimum surgical suture materi?al and methods to obtain high tensile strength at knots:prob?lems of conventional knots and the reinforcement effect of ad?hesive agent[J].J Orthopaedic Sci,2006,11(1):70-74.

[3]劉永蓮,陳兵.縫合材料及其臨床應用[J].中國醫療器械雜志,2001,25(2):99.

[4]胡建人,胡達人,傅立寧,等.羊腸線應力放大系數改進算法及故障模型鑒別[J].中國醫療器械雜志,2001,5(3):146-148.

[5]Rosen A,Hartman T.Repair of the midline fascial defect in abdominoplasty with long-acting barbed and smooth absorb?able sutures[J].Aesthetic Surg J,2011,31(6):668-673.

[6]鄔善敏,方偉,赫杰,等.可吸收生物縫合線在普外科中的應用[J].中華實驗外科雜志,2004,21(12):1570-1571.

[7]葉麗萍,程桂平,張晉.可吸收縫合線體外降解及在婦產科臨床的應用[J].中國組織工程研究與臨床康復,2010,14(34):6417-6420.

[8]范興國.醫用可吸收合成縫合線在手術縫合中的應用體會[J].臨床外科雜志,2002,10:134-135.

[9]Huang M C,Hsieh C H,Su T H,et al.Safety and efficacy of unidirectional barbed suture in mini-laparotomy myomecto?my[J].Taiwanese J Obstet Gynecol,2013,52(1):53-56.

[10]楊麗君,王宏,鄧劍雄,等.廣東省醫用縫合線可疑不良事件重點監測分析[J].中國藥物警戒,2011,8(12):738-740.

[11]陳希,龍麗萍.醫用縫合線器械不良事件報告分析[J].中國藥物警戒,2012,9(2):114-117.

[12]王佃亮,王烈明.可控降解外科縫合線及其制造方法[P].中國專利,ZL200910223340.X.

[13]李治,劉曉非,管云林.O-羧甲基殼聚糖抗菌性的研究[J].日用化學工業,2000,30(3):10-11.

[14]伊智峰,羅勇悅,丁麗,等.天然橡膠/羧甲基殼聚糖符合材料的制備及性能研究[J].廣東化工,2009,36(1):5-6.

[15]袁文,尹學瓊,馮玉紅.羧甲基殼聚糖的制備及其抗菌性能研究進展[J].食品研究與開發,2007,28(11):185-189.

[16]張明芮.羧甲基殼聚糖的制備及其抑菌性能的研究[J].安徽科技,2007,10:44-46.