基于電化學(xué)原理的消化道釋藥電子膠囊研究*

崔建國，劉洪英

（1．重慶理工大學(xué)藥學(xué)與生物工程學(xué)院，重慶 400050;2．重慶大學(xué)生物工程學(xué)院，重慶 400030）

0 引言

小腸既是吸收營養(yǎng)物質(zhì)的主要部位，也是慢性消化道疾病發(fā)病的主要部位［1］。消化道釋藥電子膠囊可以對出現(xiàn)病變的消化道部位進(jìn)行定點(diǎn)、定時(shí)和定量給藥，在局部地區(qū)產(chǎn)生高藥物濃度，提高藥物的吸收效率，從而改善療效，減小副作用［2，3］。另外，通過獲得的人體胃腸道關(guān)鍵區(qū)域（如近端空腸、端回腸、結(jié)腸）的藥物吸收數(shù)據(jù)，可以加快新型藥物的開發(fā)進(jìn)度［4］。

本文針對前期基于MEMS電熱驅(qū)動(dòng)方式釋藥電子膠囊能耗高、可靠性低的缺點(diǎn)和不足，開展了利用微型電化學(xué)驅(qū)動(dòng)方式進(jìn)行藥物釋放的研究［5，6］。電化學(xué)驅(qū)動(dòng)主要是利用電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體，隨著氣體的膨脹推動(dòng)活塞發(fā)生運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而將待釋放的藥物釋放到消化道中。

1 電化學(xué)反應(yīng)設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)

本文采用電解NaOH溶液產(chǎn)生氫氣，通過氣體的膨脹擠壓作用來實(shí)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)的功能。電解10 mol/L的NaOH溶液，見圖1所示。NaOH溶液電解反應(yīng)為:

陰極反應(yīng):4H+4e－→2H2（g），

陽極反應(yīng):4OH－→2H2O+O2（g）+4e－，

總反應(yīng):2H2O→2H2（g）+O2（g）．

圖1 電化學(xué)反應(yīng)Fig 1 Electrochemical reaction

利用庫侖分析法計(jì)算電極上析出氣體的總量，由總反應(yīng)方程式可知，電子交換數(shù)為4，產(chǎn)生3mol氣體，所以，1 C電量相當(dāng)于產(chǎn)生0．174 1 mL氣體，電化學(xué)氣體發(fā)生裝置采用鈕扣電池形狀的封裝結(jié)構(gòu)，以下簡稱為氣體電池。

2 電化學(xué)驅(qū)動(dòng)式微型電子膠囊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

采用氣體電池作為驅(qū)動(dòng)單元的電化學(xué)方式微型電子膠囊系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖2所示，該型電子膠囊的結(jié)構(gòu)與前期MEMS電熱驅(qū)動(dòng)型的結(jié)構(gòu)基本相同［6，7］，不同有2點(diǎn):1）在活塞行程盡頭的膠囊內(nèi)壁上，預(yù)先加工了導(dǎo)氣螺紋，該螺紋用于當(dāng)活塞行程到達(dá)膠囊前端后，氣體電池所產(chǎn)生的多余氣體能夠有效排出，防止因膠囊內(nèi)部壓力過大，而導(dǎo)致膠囊外殼破裂的情況發(fā)生;2）對活塞結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改進(jìn)，活塞與膠囊內(nèi)壁的摩擦接觸情況，對釋放藥物的效果有著非常大的影響。當(dāng)接觸緊密時(shí)，摩擦力較大，氣體推動(dòng)活塞運(yùn)動(dòng)較慢，膠囊內(nèi)部壓力較大，且活塞容易發(fā)生傾斜;當(dāng)接觸較松時(shí)，摩擦力較小，活塞與膠囊內(nèi)壁間的密封性下降，活塞與膠囊內(nèi)壁間存在縫隙有氣體泄漏現(xiàn)象出現(xiàn)，釋藥效果不理想。通過多次觀察和測試發(fā)現(xiàn)，采用汽車發(fā)動(dòng)機(jī)活塞環(huán)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)制作的活塞，可以很好地改善活塞的密封性和摩擦情況，達(dá)到較理想的釋藥效果。

圖2 電化學(xué)方式電子膠囊Fig 2 Electronic capsule with electrochemical mode

為了符合人體胃腸道環(huán)境，減少對人體消化道環(huán)境的影響，釋放的藥物采用液體狀態(tài)形式。電化學(xué)驅(qū)動(dòng)方式的藥物釋放電子膠囊實(shí)物圖如圖3所示，其長度為30 mm，直徑為 12．2 mm，質(zhì)量為 5．2 g，釋放量為 0．5 mL。

圖3 藥物釋放微型膠囊實(shí)物圖Fig 3 Physical picture of drug delivery micro capsule

3 模擬實(shí)驗(yàn)

為了檢測電化學(xué)驅(qū)動(dòng)方式電子膠囊的性能，在連續(xù)釋放藥物和多點(diǎn)分時(shí)釋放藥物（維持較為恒定的血藥濃度）2種控制方式下，開展了微型膠囊的模擬測試實(shí)驗(yàn)。

1）模擬環(huán)境下連續(xù)藥物釋放方式（氣體電池電路始終處于導(dǎo)通狀態(tài)）:實(shí)驗(yàn)前，電子膠囊儲液倉內(nèi)共裝入液態(tài)藥物0．465 mL;實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，累計(jì)釋放藥物0．46 mL，未釋放藥物約為0．005 mL（主要?dú)埩粼趩蜗蜷y與行進(jìn)至盡頭的活塞之間），總釋藥時(shí)間約為35 min，平均每分鐘釋放藥量約為0．013 mL，其釋藥曲線如圖4所示。

圖4 氣體電池連續(xù)藥物釋放曲線Fig 4 Continuous drug delivery curve of capsule driven by gas cell

2）模擬環(huán)境下多點(diǎn)分時(shí)藥物釋放工作方式時(shí)（氣體電池電路按程序要求處于導(dǎo)通、斷開狀態(tài)）:實(shí)驗(yàn)前，電子膠囊儲液倉內(nèi)共裝入藥物0．485 mL，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，累計(jì)共計(jì)釋放0．48 mL，總釋放藥物時(shí)間約為38 min。微型電子膠囊的多點(diǎn)分時(shí)觸發(fā)程序流程圖和多點(diǎn)分時(shí)藥物釋放曲線如圖5和圖6所示。

圖5 程序流程圖Fig 5 Program flow chart

圖6 改進(jìn)后氣體電池分時(shí)藥物釋放曲線Fig 6 Discontinuous drug delivery curve of capsule driven by gas cell after improvement

4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析

項(xiàng)目組成功開展了10余次藥物釋放的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，采用一般家犬和嗶格犬作為實(shí)驗(yàn)對象。采用米屈肼作為實(shí)驗(yàn)藥物，米屈肼（又稱THP，MET-88和mildronate）為一種新型心臟保護(hù)藥。此藥對心肌具有明顯的保護(hù)作用，在產(chǎn)生這種保護(hù)作用的同時(shí)對血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯影響，心臟供血和心臟氧耗無明顯變化。以較為典型的1粒多點(diǎn)分時(shí)藥物釋放實(shí)驗(yàn)為例進(jìn)行介紹，圖7為嗶格犬吞服電化學(xué)驅(qū)動(dòng)方式電子膠囊后的胃腸X光圖片。經(jīng)過血液藥物濃度數(shù)據(jù)采集分析，最后得到圖8所示實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖7 電化學(xué)驅(qū)動(dòng)電子膠囊胃腸X光片F(xiàn)ig 7 X-ray film of the electronic capsule with electrochemical drive

血藥濃度在藥物釋放后的2 h內(nèi)迅速上升，高峰值在2 h左右出現(xiàn)，此后米屈肼的濃度逐漸降低，在2．5～3．5 h血藥濃度維持在140 μg/L左右，在4～6 h血藥濃度維持在90 μg/L左右。隨后，血藥濃度繼續(xù)下降，24 h后米屈肼濃度接近為0。該實(shí)驗(yàn)表明:分時(shí)釋放藥物電子膠囊基本上能夠可靠地完成多點(diǎn)分時(shí)藥物釋放，并能在一定時(shí)間內(nèi)維持基本恒定的血藥濃度。

圖8 米屈肼時(shí)量圖Fig 8 Time-quantity chart of releasing the mildronate

5 結(jié)論

消化道藥物釋放電子膠囊在外形尺寸上小于國外同類產(chǎn)品，較適合于東方人使用。該電子膠囊可攜帶0．5 mL左右的液態(tài)藥物，可采用遙控、定時(shí)和多點(diǎn)分時(shí)3種控制方式進(jìn)行工作，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的定點(diǎn)、定時(shí)、定量釋放。消化道微型藥物釋放電子膠囊有著深厚的應(yīng)用背景和廣闊的發(fā)展前景，該研究對人類健康意義重大。它將為消化道的微生態(tài)研究和新型藥物的研制提供重要依據(jù)，并可以在消化道局部位置產(chǎn)生高藥物濃度，提高藥物吸收效率和療效的目的。

［1］ Wilding I R，Prior D V．Remote controlled capsules in human drug absorption（HAD）studies［J］．Critical Reviews TM in Therapeutic Drug Carrier Systems，2003，20（6）:405 －431．

［2］ 崔建國，鄭小林，侯文生，等．用于腸道藥物釋放和采樣的遙控式微型藥丸的研制［J］．北京生物醫(yī)學(xué)工程，2004（3）:3－5．

［3］ Pi Xitian，Zheng Xiaolin，Peng Chenglin，et al．A novel remote controlled capsule for human drug absorption studies［C］∥The 27 th Annual International Conference of the Volume Engineering in Medicine and Biology Society，2006:5066 －5068．

［4］ Cui Jianguo，Wei Yunlong，Wang Hong．The study of a telemetry robot for gastrointestinal tract［C］∥Proc of SPIE on Mechatronics，MEMS and Smart Materials，Gifu，Japan，2007:67943．

［5］ Cui Jianguo，Zheng Xiaolin，Hou Wenshang，et al．The study of a remote controlled gastrointestinal drug delivery and sampling system［J］．Telemedicine and E-Health，2008，14（7）:715 －719．

［6］ 劉洪英，李曉華．消化道生理參數(shù)檢測膠囊系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］．傳感器與微系統(tǒng)，2011，30（12）:1 －3．