連續靜脈輸注硫酸鎂在成人重癥破傷風治療中的作用

方 軍，邵永勝，張應天

（江漢大學 附屬醫院普外科，湖北 武漢 430015）

當今世界，重癥破傷風仍導致高死亡率，其治療需要良好的重癥監護條件和水平，然而很多基層醫院很難達到。且長時間大劑量使用鎮靜劑、肌松劑及機械通氣，不僅費用昂貴，還可發生呼吸機相關性肺炎（VAP）、深靜脈血栓形成（DVT）等并發癥致死。縱觀近年來國內文獻，有關重癥破傷風治療報道甚少，表明對此不夠重視，且國內外科教材及外科專著在破傷風治療上并不能反映現代治療的要點，與國外在重癥破傷風上的治療措施相比相距甚遠。硫酸鎂常作為一種抗驚厥劑和血管舒張劑用于治療婦產科妊娠性高血壓，根據 C.L.Thwaites等［1］的 RCT研究報道，筆者將其應用到重癥破傷風患者的臨床治療中，獲得很好的效果，與過去治療方法相比具有明顯優勢，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據Ablett分級標準［2］，江漢大學附屬醫院普外科從2000年5月至2010年8月共收治重癥破傷風（Ablett III/IV級）52例，其中男33例，女19例，年齡27～77歲，平均（52±14.86）歲。

1.2 病例分組

所有病例分為兩組，2007年5月以前病例為未使用硫酸鎂組，共25例；其后為使用硫酸鎂組，共27例。

兩組患者年齡、性別、體重、疾病潛伏期、受傷部位、疾病嚴重程度等一般資料比較無明顯差異，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 去除傳染源阻止毒素進一步釋放 所有患者均被安置在隔離病房，首先常規行氣管切開充分吸痰保持呼吸道通暢，對確定的傷口進行徹底清創，并靜脈應用甲硝唑。

1.3.2 中和中樞神經系統以外機體內游離毒素應用人破傷風免疫球蛋白（TIG）3000 IU作深部肌肉注射（分多部位注射）以中和機體內游離毒素。

1.3.3 將已經與中樞神經系統結合毒素所產生的效應降低到最小 未使用硫酸鎂組：將鎮靜藥安定和氯丙嗪均以4 mg/h起以微量泵經靜脈連續輸注以控制全身性肌肉強直和抽搐，并根據抽搐控制情況動態調整用量，如抽搐頻繁致呼吸困難或因鎮靜劑過量（最大用量，安定：300 mg/d；氯丙嗪：300 mg/d）致呼吸抑制則加用肌松劑（萬可松）并輔助機械通氣（模式為SIMV或PEEP）。

使用硫酸鎂組：安定和氯丙嗪分別以0～2 mg/h和1～2 mg/h起始，25%硫酸鎂以微量泵經靜脈連續輸注。硫酸鎂用法如下：首劑，硫酸鎂5 g負荷劑量經靜脈輸注＞20 min，隨后以2 g/h經微量泵連續靜脈輸注，安定和氯丙嗪用量可根據患者抽搐控制情況動態調整（最大用量，安定：240 mg/d；氯丙嗪：288 mg/d）。

治療過程中須注意檢查膝反射（特別在初4 h內應每隔半小時檢查一次），每12～24 h監測一次血清鎂濃度，用以判斷并避免劑量超負荷，如抽搐可有效控制，則維持硫酸鎂在此治療劑量，并補液保持充足的尿量（＞50 mL/（kg·d））以促進鎂排泄。

除例行氣管切開后吸痰可引起短暫抽搐外，如出現抽搐和自律性不穩定，則需作如下處理：①當血清鎂濃度在≥3 mmol/L或膝反射消失時均無法控制抽搐，則加肌松劑（萬可松）微量泵持續注入，機械通氣同前。②當自律性不穩定（收縮壓＞160 mmHg或心率＞120次/min持續超過1 h）可用嗎啡加以控制。③當血清鎂濃度≥3 mmol/L，并出現肌肉松弛并膝反射消失、呼吸抑制、心電圖示PR間期延長等征象時，立即停用硫酸鎂，強制利尿并靜脈輸注10%葡萄糖酸鈣，一旦血清鎂濃度降至安全范圍，則再次從小劑量開始加用硫酸鎂。維持血清鎂濃度＜3 mmol/L的關鍵在于每日尿量要求＞2000 mL（成人）。④當患者的潮氣量＜5 mL/kg或呼吸頻率＞30次/min并PaCO2＞45 mmHg，PaO2≤60 mmHg時，則予機械通氣（SIMV或PEEP）。⑤若出現明顯的低鈣血癥臨床表現，則予10%葡萄糖酸鈣對癥處理。

每日上午8時查房前停用安定1 h，以便使病人稍清醒，并評估頸項、四肢、腹部肌、背直肌肌張力，決定當日安定用量或增或減或不變。

當病程至2～3周，若患者抽搐控制理想，首先減少安定，然后是氯丙嗪，此后為硫酸鎂用量直至停用。可停止使用呼吸機患者，按脫機規范進行。

1.3.4 使用硫酸鎂過程中患者的觀察和護理 治療過程中必需記錄神志、呼吸、脈搏、血壓、SpO2、留置導尿管記每小時尿量，監測體液、電解質失衡和血氣分析（動脈留置針）。記錄抽搐發作及持續時間、強度。藥物劑量根據病情調整，鎮靜深度以喚之能醒的淺睡狀態為宜。此外每日定時檢查患者四肢、頸項、腹壁肌肉張力。如腹壁肌肉轉為柔軟再進一步檢查四肢，四肢、腹壁肌痙攣消失表示治療效果滿意。停用鎮靜解痙劑后若頸項肌痙攣消失和張口恢復提示病情進入痊愈期。頸項肌強直和張口困難在重癥病例總是存在，腹肌緊張代表呼吸肌痙攣，背直肌痙攣表示沒有良好地控制，但有的病人僅表現上肢或下肢肌痙攣。此外需加強基礎護理（包括吸痰及皮膚和口腔護理、加強雙下肢按摩預防下肢深靜脈血栓形成）。

1.3.5 充分營養支持 采用全腸內營養，置入螺旋鼻腸管，末端經2～3 d后進入空腸，無菌操作下24 h經輸液泵連續輸注，當腸內營養管尚在胃時，營養液速度以20 mL/h，進入十二指腸后可加至30mL/h，進入空腸后可50～70mL/h，由此逐漸加量以滿足患者的能量需求（35～50 kcal（/d·kg）），判斷鼻腸管末端位置可行床邊腹部平片檢查。此外，定時沖洗鼻腸管以防阻塞，所有患者上身均抬高30°～45°以預防返流誤吸。

1.3.6 并發癥防治 一旦發熱，其主要原因是由于不能咳痰，尤其是下呼吸道痰液積聚導致肺炎，因此每日定時經氣管切開處作氣管、支氣管導管吸引，經氣管切開處滴入氯霉素和2.5%碳酸氫鈉，來替代病人咳痰。本研究的病例為成人、體力勞動者多，且多有吸煙史，合并肺部感染十分常見，關鍵是吸出痰液再選用敏感抗生素治療。嚴重肺部感染是主要并發癥和死亡原因，因此必需進行支氣管鏡檢，吸出支氣管和各級分支小支氣管的痰液，并作痰液培養。尤其是嚴重肺部感染或肺不張患者，必需多次行纖維支氣管鏡檢，行支氣管深部吸痰，并作肺泡灌洗及局部應用抗生素和糖皮質激素治療。所有患者常規行血清 D-Dimer（D-2聚體）水平檢測，如 D-Dimer＞0.5 mg/L，無抗凝禁忌證，則予低分子肝素鈉5000 U皮下注射，1～2次/d，預防深靜脈栓塞及肺梗塞發生（氣管切開術后6 h即可開始），如＜0.5 mg/L，則予雙下肢氣壓治療預防（頻繁抽搐尚未控制時除外，以減少刺激）。加強褥瘡護理，間日灌腸通便，注意有無黑便，及時應用PPIs控制應激性潰瘍出血。

1.4 統計學方法

計量資料進行正態性檢驗，用均數±標準差表示，兩組間均數比較用t檢驗（自動檢驗方差齊性），率的比較用 χ2檢驗、校正的 χ2檢驗或Fish?er精確概率法，P＜0.05具有統計學意義，采用SPSS 11.5軟件包。

2 結果

共2例死亡，分別為1例嘔吐窒息（未用硫酸鎂組），1例大面積肺梗塞（使用硫酸鎂組）。使用硫酸鎂組，鎮靜劑用量減少、機械通氣使用率降低、并發癥減少、平均總體費用降低，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），平均住院時間兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療結果比較見表2。

表2 兩組治療結果比較

3 討論

破傷風在發達國家少見，個別病例為老年人，本文病例主要為壯年、男性、體力勞動者。重癥病例需要重癥監護，醫務人員熟練應用呼吸機、腸內營養支持、氣管切開后的肺炎預防治療、體液失衡、血氣分析、DVT和PE預防，需要3～4組微量泵靜脈用藥，腸內營養也必需用輸液泵24 h均勻輸入，保持無菌操作。

據國外文獻報道，發展中或貧困國家重癥破傷風死亡率接近50%［3］，本文病死率僅為3.8%（2/52），2例死亡原因分別為嘔吐窒息和大面積肺梗塞，且在治療過程中皆予著重預防，但仍然發生，可見上述致命性并發癥防治的重要性。

根據破傷風患者臨床表現，其疾病嚴重程度以 Ablett分級系統應用最為廣泛［2，4］。但至今，此分級標準在國內外科教材、外科專著上仍未見列出。臨床上重癥破傷風亦指Ablett III/IV級，本文52例重癥破傷風均按上述標準分級，病例除武漢市郊區外，本省其他地區也有重病例送來，且有逐年增多趨勢，因20余年來本市大多數醫院均不收此類病例。

制止抽搐方面，重癥破傷風患者全身肌肉頻繁痙攣性抽搐是其最大特點，并由此可導致嚴重并發癥（如窒息、能量消耗等），因此控制肌肉抽搐是關鍵。過去臨床上常用安定、氯丙嗪、肌松劑來控制，雖然能取得不錯的效果，但并發癥率較高且費用昂貴。近年來，筆者查閱國外文獻發現硫酸鎂被大量用于重癥破傷風的治療中。眾所周知，硫酸鎂早已廣泛用于治療婦產科妊娠性高血壓。生理學上，鎂是一種突觸前的神經肌肉阻斷劑，可阻滯神經和腎上腺髓質釋放兒茶酚胺，并可拮抗心肌和神經肌肉接頭處鈣的作用及抑制甲狀旁腺激素釋放而降低血清鈣水平，因此是一種抗驚厥劑和血管舒張劑。神經肌肉傳遞阻滯與血清鎂/鈣濃度比率有密切正相關，有學者認為其效益優于肌松劑。一旦應用硫酸鎂，血清鈣濃度必然降低，筆者應用硫酸鎂的經驗是控制血鎂濃度＜3 mmol/L是安全的，因為鎂中毒主要與血鈣濃度降低有關，血鈣總濃度不能說明問題，必需除去蛋白結合量，本文的血氣分析中有游離鈣濃度值（正常值范圍：1.12～1.32 mol/L）。有研究表明硫酸鎂作用強度（神經肌肉傳遞阻滯）與血清鎂/鈣濃度比值明顯正相關。

在治療中，始終維持血清鎂離子濃度在2～3 mmol/L，密切檢查膝反射，一旦出現鎂過量或嚴重低鈣，則予10%葡萄糖酸鈣處理，無一例出現心跳呼吸抑制和低鈣血癥表現。

重癥病例單用硫酸鎂不能控制癥狀，必需聯合應用安定、氯丙嗪。用安定后患者昏睡不醒，應盡可能減少用量，本研究在每日晨查房前停藥1 h使患者清醒，然后評估全身情況，決定當日安定用量。

筆者發現在應用硫酸鎂組中，仍有8例（29.6%）使用肌松劑和機械通氣，說明硫酸鎂、安定、氯丙嗪皆不能完全控制抽搐，或因劑量太大致呼吸抑制，因此必需使用肌松劑和機械通氣。本文的研究結果與C.L.Thwaites等［1］的一篇報告在越南胡志明市WHO所作RCT研究結論是一致的，即硫酸鎂可減少其他鎮靜劑用量，但肌松劑在一些重癥病例中仍有不可替代的作用。

正如RCT研究結論，本研究亦證實硫酸鎂能明顯減少安定和氯丙嗪用量，可迅速控制絕大多數患者臨床癥狀；此外，本研究還證實可減少肌松劑及機械通氣使用，因此簡化了治療程序，效果顯著且安全性高，大大減輕了臨床治療及護理工作量，并且還有低耗費的優點，與未用硫酸鎂組相比差異均有統計學意義（P＜0.05）。

營養支持方面，重癥破傷風治療中關鍵是病人不能吞咽，必需營養支持，且必需腸內營養，因為腸外營養熱卡是脂肪乳劑，均為大豆制品，其中谷固醇肝臟不能利用，因此半月左右即可能出現肝臟膽汁淤積性黃疸，且價格昂貴，病人不能負擔。如果腸內營養不正規、無經驗，必然發生返流誤吸窒息死亡或嚴重吸入性肺炎。

病人痙攣、抽搐消耗大量熱能，重癥病例病程一般都需4～6周，如無足量營養支持，最終會導致營養不良、免疫力下降、肺部感染加重，病死率增加。

將螺旋鼻腸管末端置入空腸，無菌操作下24 h經輸液泵連續輸注，輸液泵控制腸內營養液速度（20 mL/h起）逐漸加量以滿足患者的能量需求（重癥破傷風患者熱卡需求高達50～60 kcal/（d·kg）），并定時沖洗鼻腸管以防堵塞，常可避免腸內營養引起的腹瀉等并發癥，又保證了營養液的均勻足量供給。且重癥破傷風患者因行氣管切開由于氣囊保護，因此發生嘔吐誤吸風險甚低。此外，常規將每位患者上身抬高30°～45°，有效預防了返流和誤吸發生。

并發癥防治方面，重癥患者痰液量多且黏稠，卻不能咳痰，因此肺部感染和肺不張是主要并發癥，也是死亡的常見原因。常規經氣管切開處滴入氯霉素和2.5%碳酸氫鈉（稀釋痰液），并充分進行導管吸痰，但深部痰液卻難以清除。因此，本研究多次行纖維支氣管鏡檢，行支氣管深部吸痰同時行痰培養+藥物敏感試驗、肺泡灌洗、局部應用抗生素和糖皮質激素治療，并根據痰培養結果選擇敏感抗生素治療，取得了非常滿意的效果。本研究中，應用硫酸鎂組并發癥率明顯低于未用組，主要因為硫酸鎂可減少其他鎮靜劑用量，減少了肌松劑及機械通氣使用，且多數患者神智清楚，能自行咳嗽排痰，因此明顯降低了肺部感染和肺不張發生率，此外纖維支氣管鏡檢也起到至關重要的作用。

另外，本研究還注重誤吸、DVT、PE的預防，如腸內營養時，盡可能將鼻腸管置入空腸，根據患者耐受情況逐漸加量，上身常規抬高30°～45°。此外，據血清D-Dimer水平選擇應用低分子肝素鈉抗凝或雙下肢氣壓治療預防DVT和PE。

重癥破傷風患者臨床癥狀一般2周達頂峰，隨后逐漸緩解，持續3～4周，完全緩解常需數月，其病程長、病情重、治療程序復雜且并發癥率高是此病的特點，因此需要一個有較高綜合素質的團隊（具有SICU的條件和治療水平）給予精細的治療和護理，其中特別注意致命性并發癥的防治（如急性大面積肺梗塞、窒息等），方能提高其治愈率。本研究中，兩例死亡病例1例發生在硫酸鎂組，1例發生在未用硫酸鎂組，且死亡原因分別為大面積肺梗塞及嘔吐窒息，經臨床分析與是否應用硫酸鎂無關。

破傷風通過免疫接種是完全可以預防的疾病，但如今仍然是一個世界性健康問題，死亡率很高。發達國家主要發病對象為老年人群且均為主動免疫后未有加強免疫，而發展中國家幾乎所有人群均可發病。臨床工作中治療的重點是重癥破傷風，良好的重癥監護條件和護理治療水平是必要條件，主要在于控制抽搐和自律性不穩定及支持治療和防治并發癥。近年來，國外在其治療上取得了很大進步（主要是硫酸鎂的成功應用），本文通過此回顧性研究也進一步證實硫酸鎂在治療成人重癥破傷風中的作用顯著，其給藥方便、簡化護理程序且安全、經濟、有效，有很高的臨床實用價值，值得推廣應用。

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［4］方軍，邵永勝，張應天.成人重癥破傷風的治療進展［J］.臨床外科雜志，2008，16（7）：492-494.