對藥品生產企業基于六西格瑪管理的藥品生產定量監管模式的探討

北京市藥品監督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來俊 梁建貞 董磊 侯陸星

附表1 A供應商36批原料藥的水分測定結果

1 檢查方案

1.1 檢查時間 2012年xx月xx日。

1.2 檢查人員 檢查員1，檢查員2，檢查員3，檢查員4。

附圖1 A供應商的36批原料水分的正態概率圖

附圖2 A供應商的36批原料水分的單值—移動極差控制圖

1.3 檢查標準 《藥品管理法》、藥品GMP、國際通用評價標準（按照六西格瑪管理原則，過程能力CPK≥1.33，西格瑪質量水平≥4，判定過程能力充裕，符合質量管理要求）等。

附圖3 A供應商的36批原料水分的過程能力圖

附圖4 A供應商的36批原料水分的過程能力圖

附圖5 A供應商的36批原料的含量測定結果的單值—移動極差控制圖

1.4 抽查品種 XX注射劑（該品種為常年生產的大容量注射劑，350萬瓶/年）。

1.5 檢查內容 供應商評價、按處方投料合規性評價、生產工藝穩定性評價和成品檢驗評價。

1.5.1 供應商評價 ①輔料部分。定性評價：選一輔料，抽10批檢查，供應商是否發生了變更，如有變更是否按變更要求重新評價了供應商。定量分析：采集一個物理參數（如相對密度、熔點、水分）和含量測定數據，計算CPK值和σ質量水平Z值。②原料藥部分，抽20批以上原料的檢驗記錄。定性分析：供應商是否發生了變更，如有變更是否按變更要求審計供應商，并申請備案。定量分析：選一個物理參數（如相對密度，熔點、水分）和含量，分析CPK值和σ質量水平Z值。

1.5.2 按處方投料合規性評價 ①定性分析，核對配方是否符合注冊要求。②定量評價，抽取20批產品，核對是否按處方投料。

1.5.3 生產工藝穩定性評價 ①定性分析，工藝參數與工藝規程的一致性。②定量分析，滅菌過程的溫度、時間、壓力、F0值的CPK值和σ水平Z值。

1.5.4 成品檢驗 ①定性分析，是否按質量標準要求進行了全項檢驗。②定量評價，含量測定的CPK值和σ水平Z值。

1.6 工作安排 上午現場檢查和查閱批生產記錄、批檢驗記錄，同時采集數據。下午數據分析，與企業溝通，交換意見，并出具評價報告。

2 現場檢查及結果

檢查品種：XX注射液，規格：xx。

2.1 供應商評價結果 主要輔料有2種，供應商有2家。其中1家輔料供應商發生變更，新的供應商資質齊全并進行了現場審計，符合供應商變更管理要求。從變更后的供應商購進的輔料只有2批。從另一家供應商購進的輔料有3批。因輔料使用批次較少，無法進行統計學分析。

原料藥供應商有3家，供應商資質符合要求。3家原料供應商依次為A、B、C。其中，C為新變更的供應商，進行了現場審計，辦理了備案手續，符合法規要求。選擇“水分”和“含量測定”兩項指標作為評價供應商原料質量是否穩定的指標。

附表2 A供應商36批原料的含量測定結果

附表3 對A供應商的水分和含量控制過程的總體評價表

附表4 對B供應商的水分和含量控制過程的總體評價表

2.1.1 水分 按照水分測定法測定[1]，含水分不得過4.0%，A供應商的36批原料水分的測定結果見附表1。

附圖1為A供應商36批原料水分的正態概率圖，此正態概率圖是執行正態性的Anderson-DArling檢驗，橫坐標的刻度是線性的，為具體數據值（含水量）；縱坐標的刻度是非線性的，是按標準正態分布函數的值刻畫的。當P＜0.05，則數據不服從正態分布，其置信度為95%。從正態概率圖上看，P＝0.663，大于0.05，該組數據是呈正態分布的。

由附圖2可見，第10點異常，違反了控制圖原則5，企業應對第5批原料水分出現的異常進行調查。由36批原料的含水量得到+3σ控制范圍，即：UCL＝2.885%，在法定的控制限4.0%以內，但大于企業內控標準2.5%（注：法定標準為含水分不得過4.0%，企業內控標準為2.5%。）。

附圖3顯示的過程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以水分的法定標準4%為控制上限的，得到CPK＝1.75，σ質量管理水平Z＝5.29，以法定標準評價原料水分的過程能力，說明該過程控制較好。

附圖4 顯示的過程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以水分的企業內控標準2.5%為控制上限的。得到CPK＝0.63，σ質量管理水平Z＝1.91，以企業內控標準評價原料水分的過程能力，說明該過程能力嚴重不足。按企業內控標準2.5%進行控制，PPM＝27863.23，即一百萬次就會有27863次失誤，糾偏概率2.7863%，說明企業內控標準范圍制定不合理。應適當將水分的企業內控標準放寬至2.885%以上，但要小于法定標準4%。

按法定標準水分含量≤4%計算，企業內控標準如果設在四西格瑪質量水平，均值+4σ，為3.4%，糾偏概率為0.62%。如果設在五西格瑪質量水平，均值+5σ，為3.9%，糾偏概率為0.023%。

2.1.2 含量測定 按電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定，國家標準中規定，按無水與無溶劑物計算，含XX相當于標示量應為98.0%～102.0%，見附表2。

由附圖5可見整體控制水平良好，含量波動范圍與中心接近，整體離散程度控制較好，過程控制比較穩定，無異常點出現。得到含量的控制的上下限±3σ，上限（+3σ）UCL＝99.5269%，下限（-3σ）LCL＝98.8081%，都在法定的控制限98.0%～102.0%以內（注：法定標準為按無水與無溶劑物計算，含XX應為標示量的98.0%～102.0%，企業內控標準為99.0%～102.0%）。依次以該原料的法定標準（98.0%～102.0%）、企業內控標準（99.0%～102.0%）為規格限，求算該原料含量測定過程的過程能力CPK值和質量管理水平Z值；以同樣的方法，對B供應商的水分和含量進行總體評價，見附表3和4。C供應商提供的原料批次較少，無統計學分析的意義，企業應對C供應商提供的原料進行趨勢分析。

2.1.3 原料質量評價結論 從藥品監管的角度分析，用法定標準衡量原料藥關鍵控制指標水分和有效成分含量，A、B二家供應商的質量水平很高，能夠充分滿足法規要求，屬于優級供應商。但從企業內控標準角度分析，A、B二家供應商的過程能力指數均未達到1.33，質量水平沒有達到四西格瑪水平，不符合國際通用質量管理標準。但總體上B供應商的水分控制能力要優于A供應商。

（未完待續）