隔離技術在無菌原料藥生產過程中的應用

陳允裔

0 引言

隨著2010版GMP的出臺，其對無菌藥品的生產工藝有了更加嚴格的規定，對生產設備有了更高的要求。在新版GMP附錄一（無菌藥品）中，用整個章節來描述“隔離操作技術”，并且強調“高污染風險的操作宜在隔離器中完成”。可見國家藥品監管部門對該技術的倡導和重視，也體現出了國家對高風險的無菌藥品生產硬件體系標準的提高。相對于最終滅菌的藥品而言，非最終滅菌的無菌原料藥的生產存在更大的變數，每個操作（特別是一些手動操作）在無菌生產中都存在很大的風險，每個錯誤操作將最終導致產品的污染。

人是最大的污染源與主要傳播者，傳統的A級潔凈室無法將人與潔凈環境分離。隔離技術實質上是源于第二次世界大戰時的手套箱，而在戰后，這種適用于核工業的隔離技術逐漸被應用于制藥工業、食品工業、醫療領域、電子工業、航天工業等眾多的行業。在19世紀80年代中期，人們就開始使用隔離器來建立無菌檢驗工作環境。隨著隔離技術的不斷發展，其在無菌分裝領域的應用也日漸增加。相較于傳統的A級潔凈室，隔離技術能減少操作人員對A級環境的影響，同時最大程度地降低人員與無菌藥品的交叉污染，從而保證產品的質量。從無菌原料藥的生產工藝分析，溶解—結晶—離心—干燥—粉碎各工序都能通過管道連接，進行密閉轉運，而分裝是整個流程中的高污染風險操作工序，將隔離技術應用其中，并選擇合適的隔離系統，則能對原料藥的生產提供很好的無菌保障。

1 主要的隔離系統介紹

1.1 Isolator隔離器

Isolator隔離器內部的凈化空氣等級為“A”級，周圍的背景環境空氣質量最低為“D”級。本身具有溫度和濕度調節系統，擁有自己的壓力調節裝置，可以根據不同的醫藥產品在各個隔離室工作間形成不同的工作氣壓作為生產保護。隔離器從根本上將藥品與操作人員隔離開來。物品通過無菌傳遞進入隔離器，整個傳遞過程中可保持隔離器內部空間和外部環境完全隔離。操作人員通過隔離的手套、半身衣，甚至是全身衣對隔離器內的物品進行操作。隔離器通過VHP對系統進行自身消毒滅菌。

1.2 RABS系統

RABS系統分為開放式和封閉式2種，即為：Open-RABS和Closed-RABS。密閉式隔離器連接有附屬設備進行物料轉移，而開放式隔離器有開口，但被設計成相對正壓的方式使隔離器內部環境與周邊環境相隔離。RABS系統是相對密閉的，處在背景區域內的操作人員無法正常進入A級生產區域，起到了明顯的隔離作用。在生產過程中，使用隔離手套，操作人員的呼吸等人體產生的污染風險被隔離，污染藥品的可能性大大降低。RABS根據不同的類別，可以采用系統自身消毒滅菌，或與潔凈室一起消毒滅菌的方式。

2 各類隔離系統的特點

2.1 Isolator隔離器和RABS隔離系統的區別

Isolator隔離器和RABS隔離系統方式的區別在于隔離的方式和隔離程度。RABS的結構是相對開放的，即使是封閉的Closed-RABS其封閉也是相對的。在生產過程中利用手套箱進行必要的操作時，Isolator隔離器是不允許開啟小門的，因外部環境微生物而引起污染的風險是極低的。而RABS雖然也是通過手套箱進行操作，但是生產過程中必要情況下是可以開啟小門進行干預的。正是由于Isolator在生產過程中不允許開啟小門，而利用手套箱進行操作可觸及的范圍有限，從而限制了Isolator的應用。另一方面，由于Isolator隔離器的背景環境要求D級或C級，相對于B級背景下的RABS來說，操作人員的更衣程序不需要太嚴格，可以實現多個進出通道。

2.2 Open-RABS和Closed-RABS的區別

Open-RABS（簡稱oRABS）和Closed-RABS（簡稱cRABS）區別主要在于Closed-RABS比Open-RABS多一塊底板，故密閉性強于Open-RABS。同時，由于Closed-RABS具有獨立空調凈化系統，解決了藥品對操作人員的潛在危害問題。但Open-RABS相對于Closed-RABS可以實現完全自控，既提高了生產效率，又縮短了相應工藝的時間。

2.3 隔離系統的選擇原則

尺有所短，寸有所長。Isolator和RABS兩者沒有絕對意義上的優劣區別。對于無菌分裝系統來說，不是通過更多的隔離措施才能確保整個操作過程的安全，而是通過合理的設計，使無菌區與周圍環境控制成本降低，減少人為干預，便于維護管理。隔離系統的選擇，通常應根據生產規模、工藝要求、成本與預算、藥物對人體的危害程度、藥物的無菌生產風險、潔凈室的運行維護等多個方面進行比較，最終找出合適的方案。

3 RABS系統在無菌原料藥的應用實例

應用風險管理工具分析可知，分裝工序無菌原料藥生產中的高污染操作工序，也是操作人員與藥品接觸的高概率工序，所以該工序需要在隔離器中完成。由于Isolator的前期投入成本過大，對于非毒性、非高致敏性藥物的無菌分裝工序，RABS仍是首選。

3.1 工藝流程

針對工藝分析可以有2種隔離系統方案（圖1）選擇，分別是：緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS；緩沖oRABS—分裝cRABS—軋蓋oRABS。

經滅菌后的鋁桶、外蓋和膠圈等通過移動層流車，與緩沖oRABS門進行無縫對接，保證A級環境，并通過手套箱將這些部件轉移至緩沖oRABS內自凈一定時間后備用。經整粒后的物料被真空輸運至緩沖料倉，啟動分裝系統程序，自凈后的鋁桶、外蓋和膠圈等輸送至分裝oRABS或cRABS內進行分裝，鋁桶與分裝頭對接，開始充料，系統將自動根據物料的性質，執行精確的計量。分裝一桶完畢后，移至加蓋工位并定位，通過機械手取內蓋，加蓋內蓋并壓緊后，再輸送至軋蓋oRABS內，通過手套加外蓋，然后進行自動軋蓋，完畢后轉至下道工序。

3.2 方案比較

2種方案的關鍵在于核心區域（分裝工序）是采用cRABS還是oRABS系統，而如何在這2種隔離系統中進行選擇，則可對工藝和成本2方面進行評估。

3.2.1 工藝分析

cRABS采用自循環方式，經過高效過濾器過濾的潔凈無菌氣流垂直均流于操作區域，其內部壓力大于所在的房間10～15 Pa。雖然oRABS采用潔凈室取風，經過頂部的高效過濾器過濾，再通過均流膜后，均勻垂直送至操作區域，不如cRABS內部的絕對正壓環境，防止外部空氣的污染，但內部相對與房間的微正壓由取自房間的風保持，也與cRABS一樣通過手套箱操作，減少操作人員和相應操作對無菌產品的污染，達到保護無菌產品的目的。

cRABS與oRABS之間的氣動門（圖2）采用潔凈壓縮空氣，其氣體的進出都通過密閉的管路通向cRABS外面，可以自動實現門的開關，但cRABS必須做到相對密閉，必須人工將物料在cRABS與oRABS之間傳遞，然后進行相應的操作。然而，oRABS與oRABS之間可采用自動門，與定位光電感應連鎖，不僅可以實現門的自動開關，還可以通過輥道（圖3）實現物料的自動無門檻傳遞。對于批量加大的產品，oRABS可以完全自動控制，方便操作，減少勞動力，從而降低了操作人員的人工干預，提高生產效率，縮短分裝工藝的操作時間。

由于分裝工序是一個相對產塵量大的部位，故在該區域需要配備粉塵捕集裝置，用于收集分裝過程中產生的粉塵，防止粉塵飛揚對氣流組織造成影響。無論是cRABS還是oRABS都需要在內部加防塵處理，以保證RABS內部的A級環境。

3.2.2 成本分析

由于cRABS比oRABS多一塊底板，故在主材成本上cRABS的成本略高于oRABS；cRABS與oRABS采用不同的氣流組織方式，故采用自循環方式的cRABS無論在初期的投入還是后期維護上，其運營成本均高于oRABS；oRABS可以完全自控，cRABS只能實現部分自控，故oRABS的自控成本高于cRABS；cRABS必須配備VHP系統進行自身自動消毒，而oRABS可以同潔凈室一起手動消毒，故cRABS的硬件成本高于oRABS。從以上4個方面可以看出oRABS的成本明顯低于cRABS。

3.3 關鍵核心區域（分裝工序）oRABS與c RABS的選擇

從上述2方面的分析，可見oRABS完全可以滿足工藝的要求，并且方便操作，同時在成本上又明顯具有優勢，所以對于大批量非毒性、非高致敏性藥物的無菌分裝工序，可以選擇緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS的方案。該方案的整套系統包含物料的無菌轉運、分裝、軋蓋等工序的設備集成。關鍵操作區采用ISPE推薦的oRABS保護，最大程度減少了人員與物料接觸機率，能夠有效降低產品被粒子和微生物污染的風險，符合新版GMP要求。設備安裝在B級環境下，整個工藝過程物料在相對密閉或動態A級環境的有效保護下進行。

4 結語

綜上所述可以看出，現代高風險無菌原料藥的分裝工序正逐漸采用隔離操作技術，其是一種采用物理屏障的手段將受控空間與外部環境相互隔絕的技術，為無菌原料藥生產帶來一個高度潔凈、持續有效的操作空間，它能最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染，實現無菌原料藥生產過程的無菌控制。

［1］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2011

［2］ISPE.Basel ine Phar maceut ical Engineer ing Guide Vol ume 3.2000