氟喹諾酮類藥物不良反應回顧性分析

劉珊珊 肖特

氟喹諾酮類藥物是在喹諾酮母環的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所得［1］，這類抗菌藥物具有理想抗菌藥物的所有特征，即可口服又可注射。氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，作用強，有較高的組織、血漿濃度和高清除率，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥現象［2］。臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系統感染性疾病效果較好［3］，但近些年喹諾酮類藥物的不良反應報道較多，而氟喹諾酮類藥物的不良反應一般為：胃腸反應、神經系統反應、皮疹、關節性反應、偶見溶血、腎功能不全、血小板減少以及QTc間期延長等。據WHO公布的資料表明全世界約有三分之一死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用藥所致。過敏反應是最常見的不良反應。為了避免和減少ADRs的發生，本文對我院102例該類藥物不良反應報告進行回顧性分析，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006至2008年我院由于門診西藥房退藥中，醫生上報的所收集整理歸納的氟喹諾酮類藥物不良反應共102例。其中男62例，女40例;年齡18～86歲;原發病為呼吸道45例，泌尿生殖系統感染36例，消化系統感染8例，婦科感染7例，骨外科術后預防感染6例。

1.2 方法 采用回顧性調查方法，調查出在我院門診就診或者病房就診的患者，因服用氟喹諾酮類藥物，引起的ADR，由臨床科室上報的不良反應，按照國家藥品監督管理局制定的藥品不良反應報告表及網上填寫藥品不良反應報告表，衛生部藥物不良反應篩選標準進行篩選。

1.3 統計調查內容 包括患者年齡、性別、原患疾病、既往病史、累及的器官和系統、不良反應臨床表現及給藥途徑、因果關系評價及轉歸進行分類整理歸納。因果關系評價，執行國家藥品不良反應監測中心統一制定的6級標準，即肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價。

2 結果

2.1 氟喹諾酮類藥物導致不良反應年齡與性別分布：在102例ADR報告中，男62例，女40例;年齡18～86歲。見表1。

2.2 用藥分析 102例不良反應中涉及的藥物共有6個品種，包括注射部位給藥和口服給藥，多以注射為主。其中左氧氟沙星引起的ADR居首位，38例占37.3%。其次為加替沙星、洛美沙星，分別為28例和22例，占27.4%和21.5%。見表2。

表1 氟喹諾酮類藥物導致不良反應年齡與性別分布

表2 氟喹諾酮類藥物引起不良反應藥物概況 n=102

2.3 患者既往病史 肺心病者15例，高血壓5例，糖尿病3例，腫瘤8例，藥物過敏史5例。

2.4 ADRs累及系統或器官及主要臨床表現 102例ADR中皮膚及其附件損害42例，占41.2%;其次是消化系統16例，占15.6%。見表3。

表3 102例ADRs累及系統或器官及主要臨床表現 n=102

2.5 氟喹諾酮類藥物不同給藥途徑與不良反應概況 見表4。

表4 氟喹諾酮類藥物不同給藥途徑與不良反應概況n=102，例

2.6 不良反應治療手段分析 見表5。

2.7 不良反應治療效果分析 見表6。

2.8 評價結果及轉歸 肯定19例(18.63%)，很可能72例(70.59%)，可能 11 例(10.78%)。

表5 治療手段分析表 n=102

表6 不良反應治療效果統計分析表

3 討論

從表1中可見氟喹諾酮類藥物與患者的性別年齡無直接相關性，與給藥方法可能有相關性。從表2可見我院6種氟喹諾酮類藥物較易發生ADRs的順序為：左氧氟沙星＞加替沙星＞洛美沙星＞環丙沙星＞氧氟沙星＞氟羅沙星，而從表3可見氟喹諾酮類藥物發生ADRs累及系統或器官從類型上看，應為：皮膚過敏反應＞胃腸系統＞神經系統＞心血管系統等。有些患者出現不良反應，登記不良反應表有多方面的不良反應，例如既有神經系統不良反應，又有心血管系統不良反應等，在統計時按主要不良反應進行分析歸納。

3.1 各類不良反應分析

3.1.1 皮膚過敏反應：使用氟喹諾酮類藥物后，皮膚過敏反應(包括紅斑、瘙癢、風疹和皮疹)，主要表現為皮疹、發熱發紅、瘙癢、脫屑，嚴重者可有重型藥疹，過敏性休克。此反應多在用藥后3 d左右出現，多數在用藥中自動消失，不影響療程，個別出血性皮疹或惡性皮炎，需及時停藥治療。藥物引起的光敏反應包括：光毒性反應和光變態反應。暴露在太陽下的皮膚區域，臨床表現范圍從中度的紅斑到大皰疹，嚴重者可引起皮膚脫落糜爛。光毒性最強的喹諾酮類藥物主要可誘導單純態氧和原子團而引起嚴重的組織損傷。1985年迄今約12種FQNs因嚴重毒性停止生產或限制使用，其中緣于克林沙星、BAY3118等7種是由于強光毒性［4］，但極力主張在使用氟喹諾酮類藥物治療時，應避免暴露在陽光或人工紫外光源下。在已上市的氟喹諾酮中，8位甲氧基取代的莫西沙星和加替沙星的光毒性最小;而8位氟取代的洛美沙星、氟羅沙星和司氟沙星光毒性最明顯，如在豚鼠的光毒性實驗中，司氟沙星、洛美沙星、依諾沙星和氧氟沙星的最大無光毒性劑量分別為 1、2.5、10和10 mg/kg［5］。

統計表明，此次調查不良反應以過敏性不良反應最多見，主要表現為皮疹、瘙癢、注射部位皮膚發紅等，共42例占總數的 41.2%。

3.1.2 消化系統不良反應：使用喹諾酮類藥物治療的共同不良反應是胃腸道癥狀，多在口服時發生，靜脈給藥也時有發生，主要表現為厭食、惡心、腹脹、腹瀉、嘔吐。最嚴重的病例是消化道出血。其中環丙沙星引起的消化系統不良反應最為突出［6］。

在消化系統方面該類藥物引發的ADR，經我院不良反應報表分析排第二位，共計發生12例，占15.6%。主要表現為惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道反應。

3.1.3 神經系統不良反應：氟喹諾酮類藥物具有良好的脂溶性，易于透過血腦屏障進入腦組織，因此對中樞神經系統會造成一定的作用，增加中樞興奮性。癥狀可見神志改變，抽搐、癲癇樣發作、短暫性視力損傷、頭痛頭昏、睡眠紊亂等。據此次統計，我院此類藥物不良反應為：頭暈、頭痛、失眠、煩躁、多夢等神經癥狀，共發生12例，占11.8%。

3.1.4 其他：由表3所見，除了皮膚過敏反應、消化系統不良反應、神經系統不良反應外，還有全身性不良反應、心血管系統不良反應(例如氟喹諾酮類藥物所致心肌傳導紊亂、QTc間期延長及惡性室性心律失常，表現為心慌、心悸、胸悶等)、血液系統不良反應(急性粒細胞減少、血小板減少等)、肝膽系統不良反應(肝功異常，表現為轉氨酶升高)、內分泌系統不良反應、呼吸系統不良反應、肌肉骨骼系統不良反應、聽覺障礙等。

3.2 不良反應治療分析 因為在我院氟喹諾酮類藥物引起的不良反應，多為過敏反應，其表現為各型皮疹、蕁麻疹和瘙癢，輕微者停藥后即見緩解，如持續不消失，可適當服用1～2 d的抗過敏藥。最嚴重的皮膚過敏反應是剝脫性皮炎，表現為病損的皮膚呈片塊狀脫落，一旦出現了這種可疑的表現，應立即找醫生進行治療。

其他不良反應，比如神經系統的頭昏、頭痛、失眠、瞌睡等;消化系統的惡心、輕微嘔吐、腹瀉、腹部不適等;循環系統的心悸、心率加快、心率稍緩等。這些不良反應如果比較輕微，患者可以耐受，可以配以能減輕不良反應的藥物繼續用藥;如果耐受不了，即應立即停藥。一般停藥后不作任何處理，不良反應就會消失。有些藥物可出現血液系統的不良反應，如白細胞減少、血小板減少等，這只有查血才能發現，患者自己往往并無感覺。好在非處方藥多為短期用藥，藥物一停，這些感覺不到的不良反應就隨之消失了。有的藥物會引起血液中的轉氨酶、尿素氮水平上升，說明藥物對肝、腎功能有損傷，特別是體弱的老年人和小兒以及肝、腎功能不全的患者，須慎用或不用這些藥。如果查血確實存在肝、腎功能不佳時，應請醫生進行處理。

比較突然而難防的是特異性反應，誰也不知道自己是否存在某種先天性特異質，總是等到反應出現后才知道。例如青霉素過敏等。一旦出現這種情況，應立即停藥，盡快請醫生給予處理。并且終生牢記任何時候都不要再用此類藥物，而且最好將家族過敏史、病史一并告知醫生，以便醫生做出相應的處理。

經過統計分析，不良反應能夠在停藥后自行消退，占47.06%。有23.53%的患者發生不良反應后，醫生給予口服抗過敏藥的處理，口服抗過敏藥品為：氯雷他啶、馬來酸氯苯那敏等。有10.78%的患者，經過了注射給藥后，方才治愈，一般給藥為地塞米松注射液入壺治療。有患者引發胃腸系統不良反應后，有嘔吐、腹瀉等癥狀，在治療不良反應的過程中，視其病癥對其進行相應的補充電解質的治療。

3.3 從氟喹諾酮類藥物結構分析不良反應產生的原因 氟喹諾酮類藥物是喹諾酮分子的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所獲得［1］，該類藥物具備了理想抗菌藥物所具有的全部特征，既可以口服，又可以非腸道給藥。其抗菌作用強，抗菌譜廣，有較高的組織、血藥濃度，化學及生物學性能穩定，相對毒性較低。由于結構不同于其它抗菌藥，細菌對其耐藥性低，藥物在體內分布廣，臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系統感染性疾病效果較好［3］。因此臨床應用廣泛，但隨著第5個氟喹諾酮類藥物-加替沙星在美國的撤市［7］，其臨床安全問題也應引起我們足夠的重視。

氟喹諾酮類藥物分子中有氟原子，具有一定的脂溶性，能較好的通過血腦屏障進入腦組織，使中樞神經興奮增高［8］，故用藥后會導致神經系統不良反應，其癥狀表現為：頭暈頭痛，失眠煩躁等［9］。經本次調查顯示，該類藥物引起神經系統不良反應14例，占總數的13.7%。

氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，吸收迅速，半衰期長，療效顯著，使用方便，價格適中，但不良反應報道較多［9］，從本次調查看出，以左氧氟沙星不良反應報道最多，其次為加替沙星。因此在臨床使用中，應嚴格掌握其適應證，療程不應過長，用藥過程中應嚴密監視病情變化，發現不良反應癥狀后，應及時停換藥物，盡快、盡早采取治療措施，以避免造成不良影響。嚴格掌握適應證，避免濫用，認真選擇患者，最大限度地減少不良反應。由于據有關報道敘述，氟喹諾酮類藥物對生殖系統有影響，并損失關節軟骨、DNA損害和免疫系統異常［10］。所以該類藥物可以造成胎兒畸形、兒童關節病變，所以對孕婦、兒童及哺乳期婦女應禁用或慎用。而有肝腎功能減退的患者，肝腎代謝功能和腎臟清除率低，藥物消除延遲致使血藥濃度升高，易致不良反應的發生［11］，所以應該權衡利弊后慎用該類藥物，并調整其劑量。應用氟喹諾酮類藥物后可出現中樞神經系統癥狀，其原因與氟喹諾酮類分子結構中的氟原子和哌嗪環有關，因此有癲癇和腦動脈硬化的患者應慎用或不用該類藥物。氟喹諾酮類藥物最常見的不良反應就是變態過敏反應，往往也跟患者的過敏體質有關，若患者對一種氟喹諾酮類藥物曾經過敏，則不應再用其他氟喹諾酮類藥物，因為該類藥物品種間有交叉變態反應。如發現有變態反應發生，應立即停藥并給予相應處理。所以患者就診時用藥應注重詢問是否有過敏史。

3.4 注射給藥易引發不良反應 “注射給藥比口服給藥要好”這是個誤區。部分醫務工作者已習慣建議患者打針。在診斷明確的情況下，同樣的藥物，注射給藥顯效比口服要快，但注射給藥在所有給藥方式中，危險系數最大。但是因注射給藥，起效快，作用迅速，易維持血藥濃度，所以由表2所見門診患者多采用靜脈注射給藥方式，因此ADR所涉及的藥物也以注射劑為主。

從我院門診調查顯示該類藥物發生不良反應是多以過敏性皮疹和胃腸反應為最常見，因為氟喹諾酮類藥物具有良好的脂溶性，易于透過血腦屏障進入腦組織，對中樞神經系統有一定的作用，所以注射給藥最易引起ADRs不良反應發生，所以提示臨床醫生在病情可以允許的情況下，應給予重視，盡量多采用口服給藥，以增加用藥的安全性。

3.5 新投入使用的藥品應對其使用密切關注 我院近幾年最新用藥加替沙星，加替沙星(gatifloxacin)日本杏林公司研究，BMS公司于1999年12月在美國首次上市，隨即在墨西哥上市。是8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，是近年來上市的一種氟喹諾酮類抗菌藥物，被稱為“新喹諾酮類”或第4代喹諾酮類抗菌藥［12］，具有優良的藥代動力學和藥效學特征［13］。在調查表明加替沙星發生不良反應僅排第2，尤其是在出現血糖紊亂不良反應報告，加替沙星的發生率遠遠高于其他氟喹諾酮類藥物。有報道指出加替沙星低血糖事件發生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰;高血糖事件發生率：非糖尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰。因此，美國FDA要求修改加替沙星說明書，禁止該藥用于糖尿病患者，而目前我們所用商品的說明書后來也注明了這一點加替沙星誘發糖代謝紊亂的機制尚未完全闡明，可能是通過阻止胰島細胞ATP敏感的鉀通道，促進胰島素釋放，降低血糖;也可激發胰島β細胞的空泡形成，導致胰島素水平下降，誘發高血糖［14］。而在本次調查中有一例輸加替沙星注射液后出現血糖升高癥狀，經詢問患者，了解到患者曾有糖耐量異常。因此，對于糖尿病患者或者可疑糖尿病患者應避免使用，而對一旦發生血糖降低或血糖升高不良反應的患者，應立即停用，采取合理措施，避免有害事件的發生。

總之，隨著氟喹諾酮類藥物在臨床上的廣泛應用，及其發現的不良反應相應的不斷增多，合理使用該類藥物應得到更多的重視。

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