甲基強的松龍在重癥手足口病神經系統受累患兒中的應用

畢晶 王冬萌 孫正纖

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，普通病例預后良好，少數病例可出現神經系統受累。由于手足口病神經系統受累患兒與普通病例早期臨床表現不容易區分，首診時容易忽略，但病情卻進展兇猛，若出現肺出血、肺水腫等呼吸循環并發癥，患兒可在短時間內死亡，給治療帶來極大困難。目前，激素治療手足口病得到有利和有害結果均有報道［1，2］。本研究以手足口病神經系統受累患兒為研究對象，探討甲基強的松龍在治療手足口病神經系統受累患兒中的適應證及其劑量的把握，以利于降低手足口病神經系統受累患兒病死率、提高治愈率、同時又最大限度的減少大劑量激素所引發的不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年2月至2009年6月收治重癥手足口病合并神經系統受累患兒68例為研究對象。診斷參照衛生部頒發《手足口病診療指南(2008年版)》(以下簡稱《指南》)［1］，將重癥患兒分為A組、B組。A組34例中，年齡6個月～＜1歲，男5例，女7例;年齡1～5歲，男12例，女10例;B組34例中，男7例，女7例，年齡6個月～＜1歲，男8例，女12例;年齡1～5歲。2組一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 納入標準 (1)年齡6個月～5歲;(2)能夠配合治療者;(3)急性起病;(4)住院時間至少3 d;(5)外院未應用甘露醇、丙種球蛋白、甲基強的松龍等干擾治療。

1.3 排除標準 (1)原有結核病或不能排除結核病不適宜應用激素者;(2)原有腎病或狼瘡等正在應用激素者;(3)手足口病后又感染其他疾病者。

1.4 研究對象分組 (1)入選病例符合《指南》(2008版)中《手足口病神經系統受累診斷標準》及《危重癥手足口病診斷標準》任何一條視為重癥手足口病神經系統受累患兒。(2)采用分層隨機化的方法：①年齡相同或相近(相差半歲以內);②病情基本相似;③致病病毒相同等影響療效的條件分層。同一層內的患兒再隨機分到A、B 2組中，分別組成A組、B組。

1.5 治療方式及內容 A組：采用基礎治療，給予利巴韋林10 mg·kg-1·d-1靜脈點滴，以及退熱、維持水電平衡、能量合劑對癥支持，甘露醇降顱壓、丙種球蛋白抑制過度炎性反應，同時應用甲基強的松龍10 mg·kg-1·d-1。B組：基礎治療內容同A組，同時應用甲基強的松龍(天津藥業焦作有限公司生產，批準文號H20070007)。20 mg·kg-1·d-1。2組療程均為3 d。

1.6 觀察指標與方法 2組均收集體溫、脈搏、血壓、神經系統癥狀和體征(頭痛、嘔吐、激惹、肢體抖動、腦膜刺激征陽性)、意識改變情況(精神萎靡、嗜睡、昏迷)，并進行末梢血白細胞、腦脊液白細胞、血糖、CRP、咽拭子PCR病毒檢測等。體溫由護士日4次測表、并登記在體溫單上;脈搏、呼吸、血壓經心電監護儀監測并由護士記錄在重癥記錄單上;臨床癥狀及體征的變化：由研究者本人記錄;末梢血白細胞、腦脊液白細胞、血糖、CRP均由化驗室統一出結果;病原學檢測：采集咽拭子，送往保定市疾控中心做EV71、CoxA16和其他腸道病毒檢測。

1.7 質量控制

1.7.1 確定研究對象：①嚴格參照《指南》的診斷標準;②由2～3名副主任醫師以上專家共同確定，以保證研究對象的同質性及代表性。③研究對象分組時考慮混雜因素的影響，采用分層隨機化的方法提高對比組之間的均衡性、可比性。

1.7.2 參與本研究相關人員研究前經統一培訓，規范操作方法和步驟，同時在研究過程中進行監督和檢查，及時對資料進行檢查和整理，以確保資料完整和準確。

1.8 統計學分析應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒治療前情況比較

2.1.1 2組患兒治療前基本生命體征、輔助檢查情況比較：重癥患兒中除1例入院時體溫不升外，余均出現發熱，2組患兒體溫、心率、血壓比較差異無統計學意義(P＞0．05)。2組患兒外周血白細胞均升高明顯，但差異無統計學意義(P＞0．05);CRP符合病毒感染的特點，均在正常范圍。2組腦脊液均異常，腦脊液改變為無色透明，壓力正常或輕度升高，腦脊液白細胞計數以單核細胞為主，蛋白正?；蚱撸恰⒙然锞?，涂片未見到細菌，培養及藥敏無菌生長，2組腦脊液白細胞計數和血糖增高比較差異無統計學意義(P＞0．05)。見表1。

表1 2組患兒治療前生命體征、輔助檢查比較n=34，±s

表1 2組患兒治療前生命體征、輔助檢查比較n=34，±s

舒張壓(mm Hg) 70 ±6 71±6 0．6205 ＞0．05外周血白細胞( ×109/L) 15．7 ±1．6 16．2 ±0．8 1．5485 ＞0．05腦脊液白細胞( ×106/L) 113±12 118±9 1．9987 ＞0．05 CRP(mmol/L) 7．4 ±0．7 7．7 ±0．5 1．7939 ＞0．05血糖(mmol/L)10．9 ±1．0 11．4 ±1．1 1．8284 ＞0．05

2．1．2 病原檢出：2組患兒病原學檢出情況差異無統計學意義(P ＞0．05)。見表 2。

表2 2組患兒治療前病原學檢出情況比較 n=34，例

2．2 2組患兒治療后情況比較 2組患兒體溫恢復至正常的時間、心率隨熱退而降至正常的時間、血壓恢復至正常的時間經比較差異均無統計學意義(P＞0．05)。2組患兒頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽性等癥狀、體征短期內均很快消失，肢體抖動持續時間相對較長，各指標兩組間比較差異均無統計學意義(P＞0．05)，腦脊液恢復正常是臨床治愈出院的指標，2組間腦脊液恢復正常的時間比較差異無統計學意義(P＞0．05)。見表3。

表3 2組患兒治療后情況比較n=34，±s

表3 2組患兒治療后情況比較n=34，±s

頭痛 3．2 ±0．4 3．4 ±0．4 1．9877 ＞0．05嘔吐 0．82 ±0．23 0．74 ±0．27 1．4035 ＞0．05嗜睡 3．17 ±0．41 4．15 ±1．3 0．1899 ＞0．05肢體抖動 7．8±2．8 7．0±3．1 0．1138 ＞0．05腦脊液13．5 ±2．0 12．8 ±1．5 0．1022 ＞0．05

2．3 2組不良反應情況比較 B組竇性心動過緩，血壓升高、嘔吐物或排便顏色改變等不良反應發生率高于A組(P＜0．01)。見表 4。

3 討論

手足口病是非脊髓灰質炎腸道病毒引起的常見傳染病之一［2］。主要癥狀表現為發熱和手、足、口腔等部位的皮疹、潰瘍，部分病例可出現神經系統受累，極少數發展為重癥和危重癥［3］，主要發生在小于5歲兒童，而死亡病例多是小于3歲兒童，重癥患兒的病死率為10%～25%。其死亡主要原因為神經源性肺水腫和肺出血，如何降低病死率，提高治愈率，成為兒科醫生的一項挑戰。持續高熱不退(體溫＞38．5℃，持續3 d以上)是重癥手足口病的臨床表現之一。另外肢體抖動、嗜睡、嘔吐、精神萎靡等神經系統受累癥狀也較常見。我國臺灣長庚醫院根據重癥病例的發病特點，提出四肢反射性抖動、嘔吐、嗜睡是重癥病例的前驅癥狀［4］，與本研究觀察特點較一致。而重癥兩組患兒外周血白細胞及血糖均升高，考慮與應激反應有關，為重癥患兒自主功能失調的表現。血糖升高一般均出現在有重癥傾向的患兒，但應激性高血糖多為一過性，隨著病情的恢復和好轉血糖可恢復正常，由此說明高血糖是HFMD病情判斷的指標之一。胡靜等［5］分析94例重癥手足口病并發病毒性腦炎臨床病程，結果顯示，重癥手足口病并發病毒性腦炎患兒其中血糖＞7．8 mmol/L者住院時間明顯延長。本研究重癥2組CRP符合病毒感染特點，無異常增高，提示與疾病嚴重程度無關。重癥組腦電圖異常，主要為陣發性高波幅慢波，提示腦電波活動受抑制，符合病毒性腦炎的特點。本研究病毒分離陽性率82．8%，其中EV71檢出率46．8%，高于其他病毒檢出率，CoxA16檢出率35．9%，未檢出其他腸道病毒，但2組差異無統計學意義(P＞0．05)，說明重癥組手足口病神經系統受累可能與EV71感染密切相關。2008年我國共報道 HFMD病例489 073例，EV71感染占實驗室診斷死亡病例的96．43%［6］。

表4 2組患兒甲強治療后不良反應發生情況比較n=34，例

重癥患兒的重點應該嚴格限制液體，積極降顱壓，應用丙種球蛋白，同時合理使用激素;聯合使用大劑量的甲基強的松龍及丙種球蛋白有協同和互補作用，可提高治愈率。重癥手足口病神經系統受累患兒死亡的主要原因是神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)、肺出血。NPE確切發病機制目前尚不清楚，公認的有沖擊傷和滲透缺陷理論［7］。NPE在腦損傷后較短時間內即可發生，且進展迅速，對疾病的預后可產生重要影響，因此，如何阻止嚴重的中神經損害，阻斷NPE、循環衰竭的發生，成為臨床醫學的重大課題［8］。衛生部《指南》(2008版)建議HFMD神經系統受累重癥病例或心肺衰竭者可給予短期大劑量糖皮質激素沖擊療法。但使用激素能否阻止NPE的發生，激素使用量越大是否越能夠提高治愈率，降低病死率，學術界仍有爭議。從免疫學角度來看，神經系統受累階段適當應用糖皮質激素，可抑制過強的炎癥反應，增強Trey細胞的功能和數量，但是，一旦進入到神經源性肺水腫(PE)及心肺衰竭階段，此時機體免疫功能已處于代償性抗炎反應綜合征(CARS)或混合性拮抗反應綜合征(MARS)狀態，若此時使用大劑量糖皮質激素可能促使機體進入免疫衰竭，導致病毒更難以消除。首都醫科大學附屬北京兒童醫院ICU陳賢楠教授曾指出，“籠統地說急性性肺衰竭階段或腦水腫等臟器功能障礙越重就越應該大量激素沖擊是不正確的”，激素沖擊療法能引發持久的免疫抑制及神經-內分泌-體液因子內環境紊亂，故必須慎重考慮激素治療重癥病毒感染的安全性。本次研究的結果也提示如此甲基強的松龍為中效糖皮質激素，它的治療機制可能有以下幾個方面：(1)強烈的非特異性免疫抑制作用，甲強龍可抑制過強的炎性反應，增強CD+4、CD+25Trey細胞的功能和數量;(2)防止血中的免疫活性細胞和血清中的有害因子對中樞神經系統的侵犯;(3)降低受損腦脊髓中的脂質過氧化物的含量;(4)直接的神經生理作用可能是減輕急性脫髓鞘病變組織的炎癥和水腫，較好地逆轉神經傳導阻滯，并且減輕脫髓鞘的程度，從而改善脫髓鞘區的神經功能。但由于NPE機制尚不清楚，能否簡單套用或一成不變激素沖擊療法阻斷NPE發生，降低心肺衰竭發生率、病死率、減少后遺癥，還是作用相反，還需要循證醫學的依據。

由于大劑量甲基強的松龍可減輕腦水腫，降低毛細血管通透性，保護血腦屏障，改善腦循環和供血，減少腦積液分泌，有利于消除炎癥和腦水腫，故本次研究在基礎治療的同時應用不同劑量的甲基強的松龍進行救治，其中A組基礎治療同時應用甲基強的松龍10 mg·kg-1·d-1沖擊，療程3 d;B組基礎治療同時應用甲基強的松龍20 mg·kg-1·d-1沖擊，療程3 d。2組治療后對比熱程、嗜睡、嘔吐、肢體抖動等神經系統癥狀、體征消失及腦脊液恢復正常天數無差異。A組無1例NPE發生，能否表明此劑量激素在一定程度上已經起到防止腦水腫，減輕肺水腫，阻礙肺水腫-腦水腫的惡性循環的作用［9］，與B組治療所達到的預期效果一致，而并不是病情越重所需要的激素用量就越大，尚需大樣本詢證醫學證據。由于目前臨床上尚無良好的指標可預測哪些人會進展到重癥，且NPE發展快，所以診斷和治療應同步進行，分秒必爭［10］，在治療的過程中不斷完善相關輔檢，搶救的關鍵在于早期發現重癥病例和正確處理。

另一方面，在治療的同時，大劑量甲強沖擊療法可能導致心律失常，血糖升高，急性胃黏膜病變，其他副作用有血壓升高、出現欣快、抑郁、上腹部不適、關節水腫等報道［11］，另外大劑量甲強使用后免疫降低，可增加感染合并癥的機會。本次研究中B組竇性心動過緩共發生12例，較A組3例明顯增多，差異有統計學意義;另外甲基強的松龍沖擊可致急性胃粘膜改變，HFMD患者機體也是一種應激反應，有可能誘發或加重胃腸道應激性潰瘍并發出血，致嘔吐物或排便顏色變化，本次研究中B組嘔吐物或排便顏色變化共發生5例，較A組1例明顯增多，差異有統計學意義，治療上予以抑酸藥后癥狀可消失。B組血壓升高共發生8例，較A組2例增多，差異有統計學意義(P＞0.05)。2組不良反應發生情況提示：應用甲基強的松龍20 mg·kg-1·d-1沖擊治療比10 mg·kg-1·d-1沖擊治療不良反應發生可能嚴重。所以，治療上應該早期識別重癥患兒，高度重視，密切觀察病情變化，動態評估病情(包括生命體征、心、肺、腦等重要臟器的功能)及早應用綜合治療手段，如不予干預可能在數小時內發展，不要一味盲目應用大劑量激素，任何治療措施都必須建立在對病情準確、及時的評估基礎之上［12］。

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12 畢晶，王冬萌，孫正纖.甲基強的松龍在輕癥手足口病神經系統受累患兒中的應用.河北醫藥，2011，33：1028-1030.