腸康寧多元釋藥片劑的制備工藝研究

易鵬，李航，文怡靜，舒予，李小芳，吳珊，羅麗佳

腸康寧為實驗室自組藥方，經動物實驗表明對潰瘍性結腸炎有很好的治療效果。其中具有“補氣升陽、生津養血、托毒排膿、斂瘡生肌”功效[1]的黃芪制備成胃溶型片劑，用以治本；具有“清熱燥濕，瀉火解毒”功效[1]的黃連制備成結腸釋藥型片劑，使其直達病灶，用以治標。兩者合用既達到了標本兼治、增加患者服藥順應性的目的，又避免了口服加灌腸的治療方法給患者帶來的服藥不便和身心傷害。腸康寧多元釋藥片劑的制備工藝研究如下。

1 儀器與材料

DP型單沖壓片機(北京國藥龍立科技公司）；GL-21C高速冷凍離心機（上海安亭科學儀器廠）；BP211D型電子天平（十萬分之一，德國Satorius）；UPT-I-10T型超純水器（成都超純科技有限公司）；AB-8型大孔吸附樹脂（河北寶恩公司）；HWC-3型微波提取實驗設備（天水華圓醫療設備有限公司）；LH-2D定時數顯恒流泵（上海滬西分析儀器有限公司）；DZG-6020型真空干燥箱（上海森信實驗儀器有限公司）；微晶纖維素，微粉硅膠，低取代羥丙甲基纖維素，硬脂酸鎂等均購自成都市科龍化工試劑廠。

2 黃芪片芯和黃連片芯的制備方法

2.1 黃芪浸膏片芯的制備

黃芪藥材200 g，至微波提取器中，前兩次各加70%乙醇2800 mL，提取25 min，第3次加純凈水2800 mL，提取35 min，前2次提取液至旋轉蒸發儀中濃縮到一定程度后，加入第3次提取液繼續濃縮至0.5 g生藥.mL-1，離心轉速18000 r/min-1，離心時間60 min，離心溫度-5～10 ℃條件下純化黃芪提取液，向純化后的提取液加入44.5 g微晶纖維素，攪拌均勻，至真空干燥箱中干燥12 h，取出后粉碎，過100目篩，加1.4 g L-HPC做崩解劑，混勻后用80%乙醇溶液作潤濕劑制軟材，14目篩擠壓法制顆粒，60 ℃下干燥，將干顆粒過24目篩進行整粒，再加入1.701 g微晶纖維素，1.4 g L-HPC做崩解劑，1.4 g硬脂酸鎂作為助流劑。以片劑的外觀性狀、硬度、崩解時限為考察指標，篩選壓片工藝技術參數，進行壓片。按上述處方工藝平行壓片3批，以片劑外觀、硬度、崩解時限、脆碎度為評價指標，進行工藝驗證。試驗結果見表1。

表 1 黃芪提取物工藝驗證

結果表明，在擬定的制劑處方及制備方法條件下，3批片芯質量較好，各項性能基本穩定，該制劑處方及制備工藝合理可行。

2.2 黃連浸膏片芯的制備

黃連藥材200 g，用乙醇加熱回流法提取，每次加50%乙醇溶液2000 mL，提取3次，每次50 min，提取液至旋轉蒸發器中濃縮至0.1 g生藥.mL-1，用AB-8型大孔吸附樹脂進行純化，上樣速度2 mL.min-1，除雜速度8 mL.min-1，用40%乙醇溶液以1 mL.min-1的速度洗脫2 VB，減壓回收乙醇溶液后至干燥箱中；干燥過夜后得干浸膏，取出后粉碎，過100目篩，以藥輔比為浸膏∶微晶纖維素∶乳糖∶低取代羥丙基纖維素∶硬脂酸鎂=100∶69.94∶29.96∶5∶2的比例混合均勻后制軟材，14目篩擠壓法制顆粒，60 ℃下干燥，將干顆粒過24目篩進行整粒，以片劑的外觀性狀、硬度、崩解時限為考察指標，篩選壓片工藝技術參數，進行壓片。按上述處方工藝平行壓片3批，以片劑外觀、硬度、崩解時限、脆碎度為評價指標，進行工藝驗證。試驗結果見表2。

表 2 黃連提取物工藝驗證

結果表明，在擬定的制劑處方及制備方法條件下，3批片芯質量較好，各項性能基本穩定，該制劑處方及制備工藝合理可行。

3.黃芪片芯和黃連片芯的包衣工藝研究

3.1 黃芪片芯的包衣工藝

由于黃芪提取物的吸濕性較強，為提高制劑的穩定性，擬在黃芪片芯外包一層胃溶性防潮衣。根據當前胃溶包衣的研究進展，選擇預混輔料Eudragit E 100為成膜劑，加入適量PEG-6000，以乙醇為溶劑，對其包衣工藝進行考察。

3.1.1 包衣液的配制方法 Eudragit E 100 5 g，加入約100 mL乙醇，超聲至Eudragit E 100溶脹均勻，將0.75 gPEG-6000加適量水溶解后加入Eudragit E 100 溶液中，超聲并攪拌使之分散均勻，過200目篩，即得。

3.1.2 黃芪片芯的包衣方法 將藥片置傾斜角為45°包衣鍋中，調整轉速8～30 r.min-1，鼓入溫度為40～50℃的熱風，預熱藥片20 min，進行包衣，使藥片增重4%,繼續鼓風30 min即得。

3.2 黃連片芯的包衣工藝

結腸靶向性劑型主要有以下3種形式：時滯性膜控制劑、pH敏感性膜控制劑和酶觸發性膜控制劑，根據前人[4]研究經驗及預試驗，擬選擇酶觸發-pH敏感雙控包衣。黃連片芯由內到外依次為：隔離層、酶觸發層和pH敏感層。具體試驗步驟如下，其中黃連片芯的隔離層包衣液配制方法同“3.1.1”。

3.2.1 酶觸發層包衣液配制方法 取脫乙酰度為95%的殼聚糖若干，加2%的醋酸溶液溶解，配制成質量濃度為2%的殼聚糖溶液，加聚合物干重5%的鄰苯二甲酸二丁酯為增塑劑，充分攪拌過夜后，包衣液過200目篩，即得[2]。

3.2.2 pH敏感層包衣液配制方法 首先制備Eudragit S100水分散體（取處方量Eudragit S100粉末，在不斷攪拌下加入水中，滴加稀氨水，攪拌60 min，再滴加聚合物干重20%的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，繼續攪拌60 min，即得均勻穩定的水分散體)，再將檸檬酸三乙酯（TEC）和滑石粉加入適量水中，攪拌均勻，然后按1:5的比例加入制備好的Eudragit L30D55分散體和Eudragit S100，攪拌60 min，過80目篩，即得腸溶層水分散體包衣液[3]。

3.2.3 黃連片芯的包衣方法 將藥片置傾斜角為45°包衣鍋中，調整轉速8～30 r.min-1，鼓入溫度為40～50℃的熱風，預熱藥片20 min，首先包隔離層，使片重增加1%左右，鼓風15 min后，進行殼聚糖包衣，使片重增加3%左右，繼續鼓風15 min，最后進行pH敏感層包衣，使藥片增重3%左右，繼續鼓風15 min后，置于40 ℃的烘箱中熱處理6～8 h，使包衣膜融合完整。稱重，計算包衣增重（%），作為主要的包衣控制指標。

包衣增重=（包衣后重量-包衣前重量）/包衣前重量×100%

最終測得包衣增重在7%時，黃連片能較好的達到結腸靶向釋藥的目的。

4 討論

在黃芪片芯的制備過程中，因黃芪提取物吸濕性較強，浸膏的干燥和粉碎較困難，本試驗把黃芪提取液濃縮到一定程度后，加入適量的微晶纖維素后再真空干燥，很好的解決了上述問題。

在黃連片芯的制備過程中，黃連浸膏制成的顆粒較脆，在制粒過程中又較黏的情況，選擇了微晶纖維素和適宜比例的乳糖為輔料，優化了兩者的比例及用量，取得了較理想效果。

黃連包衣過程中，經查閱相關資料，結合中藥自身復雜性，及pH敏感型包衣受日常飲食影響較大，酶觸型易被小腸液浸蝕等諸多因素，選擇了pH敏感-酶觸發雙重包衣的思路，從而達到了使黃連片直達病灶的制劑需求。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].一部.北京:中國醫藥科技出版社,2010:284,286.

[2] 曾敏.pH敏感型和酶觸發型膜控材料在中藥結腸定位制劑中的適應性研究[D].成都中醫藥大學,2009:16.

[3] 高月娟.中藥黃連結腸靶向制劑的工藝及其質量標準研究[D].黑龍江中藥大學,2009:34.

[4] 李小芳,曹小勇,熊婷婷,等.pH-酶依賴型腸康寧結腸靶向片的包衣工藝研究[J].成都中醫藥大學學報,2009,32(4):69.