調節血脂治療的藥學監護

張石革

（北京大學第四臨床醫學院，北京積水潭醫院，北京 100035）

高脂血癥（hyperlipidemia）又稱血脂異常（dyslipoproteinemia），是指血脂代謝發生紊亂、脂肪代謝或轉運異常，血漿中一種或幾種脂質水平異常，包括血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（LDL）等水平過高或高密度脂蛋白（HDL）水平過低等。

1 血脂的代謝與血脂異常

血脂是血漿中所含的脂類，包括膽固醇（CH）、TG、磷 脂（phospholipid，PL）和游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）等。其中CH又分為膽固醇酯（cholesterol esterase，CE） 和 游 離 膽 固 醇 （free cholesterol，FC），兩者相加為 TC。血脂與載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）相結合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉運與代謝。脂蛋白按其組成、密度和特性（組成、顆粒大小、分子量、水合密度、電荷等）等差異，利用電泳和超速離心法可將血脂蛋白分成乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、中密度脂蛋白膽固醇（IDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。

1.1 人體血脂的來源路徑

脂肪是由甘油和脂肪酸所組成的TG，其中脂肪酸因結構的不同，可分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸；不飽和脂肪酸又分為單不飽和脂肪酸及多不飽和脂肪酸。脂肪的來源包括：①食物中攝入的脂肪經膽汁乳化成小顆粒，胰腺和小腸內分泌脂肪酶將脂肪酸水解為FFA和甘油單酯，甘油單酯和長鏈脂肪酸在小腸細胞重新合成TG，肝臟、脂肪組織和小腸是主要合成場所，并與PL、CH和蛋白形成CM，由淋巴系統進入血循環并運送到肝外組織儲存和利用。②體內脂肪酸一是機體自身合成，二是食物供給。特別是某些不飽和脂肪酸，人體不能合成，稱為必需脂肪酸，如亞油酸、α-亞麻酸。③CH幾乎在全身各組織均可合成，肝臟是主要場所，合成主要在胞液及內質網中進行，β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶是CH合成限速酶。多種因素對CH的調節主要是通過對此酶活性的影響來實現的。肝臟合成的CH除進入血循環中，還通過膽汁分泌進入腸道。來源于肝臟的CH與食物中CH一起，通過小腸絨毛上皮細胞刷狀緣上一個獨特的協助轉運的載體蛋白（NPC1L1）家族，重新吸收進入血液[1]。

1.2 血脂異常的危險

血脂蛋白異常與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和心腦血管疾病的發病或死亡率有極為密切的關系。據2005年世界衛生組織（WHO）統計顯示：心腦血管疾病已成為中國第一死因，血脂異常總體患病人數超過2億[2]。大量研究已證實血脂異常尤其是LDL-C升高，是加速動脈血管壁粥樣硬化（冠狀動脈、大腦中動脈、頸內動脈、椎-基底動脈）發生和發展最危險（易患）因素；也是血栓形成而致心肌梗死、腦卒中等缺血事件的始動因素[3]。在血管壁由血脂沉積所形成的不穩定型纖維斑塊（易損斑塊），其特點是脂質壞死中心大，纖維帽脆薄，并有大量炎癥細胞，屬于富含脂質的軟性斑塊。易損斑塊栓帽破裂后，局部血小板發生異常聚集而促使血栓形成，可導致ACS、不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、腦卒中（stroke）、急性心肌梗死（AMI），其中次全堵塞血管腔表現為非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、完全堵塞管腔表現為ST段抬高心肌梗死（STEMI）；而穩定型斑塊由于斑塊體積增加，使動脈管腔狹窄，阻塞管腔超過70%，導致缺血缺氧而發生穩定型心絞痛、腦血栓（血栓性梗死）。

1.3 血脂異常藥物治療的獲益

高脂血癥主要依靠藥物和非藥物治療（多吃蔬菜、水果、谷物，少吃動物脂肪，堅持體力勞動和合理運動，增加肝內脂肪的分解和消耗），調節血脂的藥物治療不僅有效降低TC、TG及LDL-C水平，還能減少血管內皮過氧化[4]，穩定或縮小動脈粥樣脂質斑塊，減少腦卒中和心血管事件的發生[5]。同時可改善胰島β細胞功能，降低血清胰島素，增加脂聯素，抗氧化應激，改善胰島素抵抗狀態，減輕糖尿病并發癥和炎癥[6]。調節血脂藥已從單一的調脂效應轉變為一類新型抗動脈粥樣硬化藥，煥發青春邁入新的里程碑[7]。

來自14項他汀類治療研究的90 056例患者，評估他汀類藥治療后LDL-C的降幅與主要冠脈事件和血管事件發病率的相關性。結果顯示，LDL-C的降幅與1年的主要冠脈事件和血管事件發病率密切相關。總體而言，LDL-C每降低1 mmol/L，主要冠脈事件的發生率可顯著降低23%（RR 為 0.77,95%CI=0.74～0.80，P ＜ 0.000 1），而主要心血管事件（MACE）可顯著降低21%（RR為 0.79，95%CI=0.77～0.81）[8]。

2012年8月發表的《歐洲心血管疾病防治指南》明確建議：對所有ACS者，一旦入院，無論其血脂水平如何，均應即給予負荷劑量的他汀類藥，并按維持劑量穩定一定時期（一般用4～6周后再予以評估是否繼續給藥），即可極大降低MACE[6]。

2 藥師在調節血脂藥物治療中宜注意監護下列問題

2.1 關注血脂異常的分型

臨床上按血漿中各種脂蛋白增高的情況，將高脂血癥一般分為五型六類。根據WHO的分類，各類型血脂異常的特點及發生機制見表1。

根據2007年《中國成人血脂異常防治指南》，對血脂異常患者開始調脂治療的TC和LDL-C值及其目標值見表2。

2.2 調節血脂的藥物治療監護

2.2.1 針對血脂異常的類型選藥 作為飲食治療的補充，可使用調節血脂藥，調節血脂藥品種很多，效果各異。但就其作用機制而言，不外乎干擾脂質代謝過程中某一或幾個環節，如減少脂質吸收，加速脂質的分解或排泄，干擾肝內脂蛋白合成或阻止脂蛋白從肝內傳送進入血漿，增加脂蛋白從血漿中清除的速度等。但迄今為止，尚無1種藥對所有脂質紊亂均有效，對脂質和脂蛋白的調節均有一定側重。調節血脂藥選用參考見表3。

2.2.2 提倡不同作用途徑調節血脂藥的聯合治療血脂異常多為混合性血脂增高，單一途徑藥物治療往往難以奏效，主要緣于：①目前臨床應用的調節血脂藥沒有全效藥，作用僅側重一二種脂蛋白，在降低LPL、富含 TG脂蛋白、升高 HDL、降低餐后血脂、改善LDL-C大小的特性和預防脂蛋白氧化等需要二三類不同作用機制藥物互補，相得益彰。②他汀類藥有“逃逸”現象，劑量加倍，降脂效果僅提高6%[10]，如單純增加瑞舒伐他汀劑量（10mg/d加倍）的降脂效果（降低LDL-C≤70mg/dL）達標率僅為21.5%，但瑞舒伐他汀＋依折麥布10 mg/d達標率卻提高至53.7%[11]。③人體對脂肪吸收有代償（負反饋平衡）作用，過分抑制肝臟合成卻提高小腸再吸收，肝臟合成CH 1 000 mg/d，膽汁內CH 1 000 mg/d；膳食中日攝入CH 3 000 mg/d，因此，需要多途徑、全方位阻斷CH的合成與吸收。

表1 各類血脂異常的特點及發生機制

表2 血脂異常患者開始調脂治療的TC和LDL-C值及其目標值

表3 調節血脂藥的選用或聯合用藥參考[9]

對常規劑量他汀類藥治療后CH水平仍不能達標者，不適于或不耐受他汀類藥治療者，可應用依折麥布聯合治療；嚴重高CH血癥者可直接聯合應用依折麥布＋中小劑量他汀類藥治療；以TG升高為主要表現的混合型血脂異常者，可聯合應用非諾貝特＋依折麥布；慢性腎病可聯合應用依折麥布＋中小劑量他汀類藥改善心血管病預后。兩類藥聯用效果較好（他汀類顯著抑制肝臟合成CH，依折麥布抑制腸道CH吸收，二者協同可更加顯著地降低血漿LDL-C），即“單藥劑量加倍，不如兩藥合理搭配”。

1項名為EASEGO研究[12]對于辛伐他汀20 mg/d或阿托伐他汀10 mg/d單藥治療LDL-C未達標者（367例冠心病或2型糖尿病者），比較他汀類藥劑量加倍和聯合治療2種方案的療效。第1層患者的初始治療藥為辛伐他汀20 mg/d，第2層患者則為阿托伐他汀10 mg/d。兩層患者中，其中一部分患者繼續原他汀類藥治療，但劑量加倍，而另一部分則改用原劑量他汀類藥＋依折麥布10 mg聯合治療。結果與他汀類藥劑量加倍的方案相比，聯合治療組LDL-C達標率顯著更高（聯合治療組有67%患者LDL-C低于2.5 mmol/L，而接受辛伐他汀40 mg/d或阿托伐他汀20 mg/d組僅26%），并獲得額外的 LDL-C降幅（17.6%），同時聯合他汀類藥治療也改善了TC、TC與HDL-C的比值及Apo B水平。可見依折麥布與他汀類藥聯合治療無論在降低LDL-C效果方面，還是提高LDL-C達標率上，均優于他汀類劑量加倍。INCROSS研究[13]將618例高危且他汀類單藥治療未達標者，進入6周的篩選期，隨機分為2層：第1層患者接受普通劑量的他汀治療，包括阿托伐他汀 10 mg/d，辛伐他汀 20 mg/d，普伐他汀 40 mg/d，氟伐他汀80 mg/d；另外1層患者則接受較大劑量的他汀治療，包括瑞舒伐他汀5 mg/d，阿托伐他汀20 mg/d，辛伐他汀 40 mg/d。篩選期之后，沒有達標的患者隨機分為2組，1組接受瑞舒伐他汀10 mg治療，另外1組則接受依折麥布10 mg＋辛伐他汀20 mg治療，療程均為6周。結果發現，聯合治療組LDL-C降幅為27%，而瑞舒伐他汀10 mg組僅有16.9%，聯合治療組比單一治療組LDL-C進一步下降達10%，并使其他血脂指標得到進一步改善[13]。EASE研究[14]對3 030例他汀類藥治療后LDL-C未達標者＋依折麥布或安慰劑治療。結果顯示，依折麥布＋他汀類藥聯合治療可使 LDL-C進一步降低（25.8%vs.2.7%），LDL-C達標率進一步提高（71.0%vs.20.6%），TG進一步降低（－12.8 mg/dL vs.－1.6 mg/dL）。

2.2.3.關注各藥的不良反應、禁忌證和藥物相互作用 如瑞舒伐他汀不能與葡萄柚汁合用，以免因血漿藥物濃度升高而出現不良反應[15]；且用藥期間不宜服用可降低內源性類固醇激素或活性的藥物（螺內酯、西咪替丁）。依折麥布若與膽酸螯合劑聯合應用時，應在用后者前至少2 h服用。

2.2.4 規避煙酸所致的血管、皮膚等反應 煙酸（nicotin acid）屬水溶性 B族維生素，當用量超過作為維生素作用的劑量時，具有明顯的降脂作用。可抑制VLDL分泌，減少LDL-C生成。

2.2.4.1 煙酸具有強烈的擴張血管作用，初始服用或劑量增大后可致惡心、嘔吐、腹瀉、發熱、瘙癢、皮膚干燥、面部潮紅等；大劑量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功能異常。為緩解由前列腺素介導的這一效應，可應用小劑量的緩釋制劑，或服藥前30 min合用阿司匹林300 mg可以減輕，或每日服用 1次布洛芬200 mg[9]。

2.2.4.2 服用煙酸的患者，約有1/5人會發生高尿酸血癥，有時甚至可發展為痛風，如出現血尿酸水平升高，痛風性關節炎時應即停藥。

2.2.4.3 煙酸對有活動消化性潰瘍、煙酸過敏者、嚴重的或原因未明的肝功能損害、動脈出血、兒童、妊娠及哺乳期婦女禁用。對有肝病史者慎用。患有原發高CH血癥（Ⅰ或Ⅱ型）的婦女在服用煙酸過程中懷孕，應停止服用。煙酸可經乳汁排泄，哺乳期婦女應暫停哺乳。

2.2.4.4 與他汀類藥聯合應用應謹慎，治療期間應定期監測肝功能和肌磷酸激酶（CK）。

2.2.4.5 煙酸可升高天冬氨酸氨基轉移酶（AST），丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）水平，但不會引起肝毒性，患有黃疸性肝炎、肝膽疾病、糖尿病或消化道潰瘍者，服用期間應該嚴格監控肝功能和血糖，以免出現嚴重不良反應。同時為避免煙酸所致的嚴重不良反應（氣促、皮膚潮紅、紅斑、瘙癢、哮喘等），應盡量選服煙酸緩釋片。

2.2.4.6 攝入乙醇可增加煙酸所致的皮膚潮紅和瘙癢等不良反應，用藥期間應避免飲酒。

2.2.5 定期監測血脂或安全指標，尤其是肌毒性調節血脂藥的不良反應主要為胃腸道（腹痛、腹瀉）和呼吸道（咽喉炎、流感樣不適）、頭痛、疼痛、疲乏等癥狀。但調節血脂藥所致的肝毒性和肌毒性是不可輕視的。在服用他汀類藥發生肌毒性（肌病、肌痛和橫紋肌溶解癥）的機制有：①藥物作用于線粒體某些環節，使甲-羥戊酸鹽缺乏，因而細胞合成泛癸利酮發生障礙，能量受到抑制，導致細胞能量耗竭死亡[16]。②改變胞膜脂質組成，影響胞膜的通透性和穩定性，并影響胞膜上的鈉-鉀通道，導致細胞損傷。③抑制HMG-CoA還原酶和下游甲羥戊酸通路。④增高肌細胞內鈣濃度，使氯通道失活[17]。⑤聯合應用屬于肝酶抑制劑的藥品，如干擾CYP3A4（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）、CYP2C8（洛伐他汀）、CYP2C9（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、CYP2CA19（瑞舒伐他汀）的代謝，使藥物在體內蓄積，發生肌毒性，一般出現肌毒性癥狀時間在服藥后24 h至6個月不等。因此，在用藥期間必須監測肌損傷指標，其中CK作為骨骼肌和心肌疾病最為敏感的指標，其增高與骨骼肌、心肌受損的程度基本一致，故動態測定CK變化有助于病情的觀察和預后估計。

3 在用藥期間藥師應注意監護

3.1 在用藥期間肝功能 AST、ALT、血鈣、ALP、CK、肌紅蛋白（Mb）水平，如血清AST和ALT高于正常上限3倍（120 U），CK高于正常值10倍（250～2 000 U/L）以上，Mb 高于正常值 3 倍（70 ng/mL），并有彌散性的肌軟弱、肌觸痛、肌無力、跛行、赤褐色尿等情況時應考慮為肌病，若出現肌病后繼續用藥，則可進展為急性腎衰竭和橫紋肌溶解癥，須立即停藥治療，并對異常指標應跟蹤觀察。

3.2 以中等劑量他汀類和貝丁酸類藥聯合應用，肌病的發生率較低，劑量不宜過大，不宜在同一時間服用。或于晨起服用貝丁酸類藥而晚上服用他汀類藥；或隔日分別交替服用[9]。

3.3 應用他汀類藥初始宜從小劑量起，并將肌病的危險性告知患者，關注及時報告所發生的肌痛、觸痛或肌無力。

3.4 對有橫紋肌炎繼發腎衰竭的危險因素（嚴重急性感染、大手術、創傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質紊亂、癲癇）者，應及時停用他汀類藥。

3.5 肌病早期應大量補液，通過迅速將肌血球素清除出腎臟來預防病情的惡化，并應用利尿劑甘露醇、呋塞米幫助快速清除腎的肌血球素，以碳酸氫鈉維持尿道堿性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物，并給以肌苷、泛癸利酮。

長期服用調節血脂藥者中有2%可發生肝損傷，主要表現為肝臟AST和ALT升高，但為功能性、一過性、可逆性的反應，停藥后多可恢復，主要機制為肝脂肪動力學結果，美國最新指南中，不宜要求定期監測肝功能指標，緣于定期監測并非可以預防肝臟毒性[17-18]。

4 掌握調節血脂藥的適宜服用時間

人體70%～80%CH由肝臟合成，因此是形成高脂血癥的主要原因。肝臟合成CH主要在夜間進行，合成峰時在凌晨2:00-3:00時，主要緣于：①CH合成酶系統在夜間合成增加。②雄、雌激素于夜間分泌增加，促進TG升高，使肝臟分泌LDL-C速度加快。③α-唾液淀粉酶活性最高。

4.1 服用他汀類調節血脂藥宜在晚餐或睡前服用療效更好，其緣于：

4.1.1 血漿藥物峰濃度與達峰時間（2～3 h）與脂肪合成峰時同步。

4.1.2 他汀類藥可抑制CH的合成，藥物效應也體現出相應的晝夜節律，夜間服用效果好。

4.1.3 藥品不良反應較小。

4.1.4 聯合使用他汀類及貝丁酸類藥者發生肌痛、橫紋肌溶解癥的危險性增加，特別是老年糖尿病患者使用阿托伐他汀、普伐他汀與1種貝丁酸類聯合治療橫紋肌溶解癥發生率由0.44%增至5.98%，而西立伐他汀與貝丁酸類聯合治療肌溶解癥發生率由5.34%增至10.35%。因此，參考兩類藥物的血漿達峰時間，見表4。

規避同時服用而致的血漿峰期同步，以減少不良反應，可于晨起服用貝丁酸類藥而晚上服用他汀類藥，或隔日分別交替服用[9]。

表4 兩類調節血脂藥的血漿達峰時間和血漿半衰期

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