奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在胃癌術(shù)后輔助化療中的研究

張曉飛，楊 康，蘇先旭

（四川省都江堰市人民醫(yī)院胸外科 611830）

胃癌是中國(guó)常見的惡性腫瘤之一，根治性手術(shù)是可切除胃癌的首選治療方法，但術(shù)后5年生存率為20%～50%，分析原因主要是因?yàn)槲傅亩喾N淋巴引流途徑使得術(shù)中淋巴結(jié)清掃術(shù)實(shí)施難度較大，這就導(dǎo)致胃癌術(shù)后有很高的局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率［1－2］。術(shù)后化療是預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要方法，但是效果仍不能令人滿意，因此選擇有效的化療方案特別重要。本研究應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧對(duì)比XELOX方案治療行R0切除術(shù)、D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的胃癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2008年1月30日至2010年5月30日行全胃或胃大部R0切除術(shù)、D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者81例，年齡34～82歲，平均（63.3±4.2）歲。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，其中治療組41例，對(duì)照組40例。具體入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者經(jīng)病理證實(shí)為胃腺癌，經(jīng)影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）治療前心電圖正常，白細(xì)胞超過3.5×109／L，中性粒細(xì)胞超過1.5×109／L，血小板超過100×109／L，肌酐小于上限正常值1.5倍；（3）卡氏評(píng)分（KPS）≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于或等于6個(gè)月；（4）患者或家屬簽署治療知情同意書；（5）治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案：奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)H20000337）130mg／m2，加入5%葡萄糖注射液250mL，靜脈滴注180min，每3周用1次。替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社德島工廠）40mg／m2口服，1天2次，連用14d。

XELOX方案具體為：奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)H20000337）130mg／m2加入5%葡萄糖注射液250mL中，靜脈滴注180min，每3周用1次。卡培他濱（生產(chǎn)廠家上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)H20073024）1 000 mg／m2口服，1天2次，連用14d。

治療組患者行“奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧”方案化療，對(duì)照組接受XEOLX方案化療，所有患者均接受6～8個(gè)周期的化療。化療過程中同時(shí)給予抑酸、保肝、止吐等對(duì)癥治療，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，則對(duì)癥處理。每化療2個(gè)周期行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，如疾病進(jìn)展則退出本研究，可入組其他臨床試驗(yàn)或接受其他治療或最佳支持治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者的無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）、總生存期（overall survival，OS）及不良反應(yīng)。RFS指化療結(jié)束第1天至首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間，OS指化療結(jié)束第1天至死亡日期或失訪患者的末次聯(lián)系日期的時(shí)間。隨訪方法：患者放療結(jié)束后第1年每3個(gè)月，第2年每4個(gè)月復(fù)查CT或MRI。不良反應(yīng)按美國(guó)癌癥研究所常見毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI－CTC）3.0版進(jìn)行評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，率和構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan－Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者化療完成情況 治療組41例共完成304個(gè)周期化療，對(duì)照組40例患者共完成298個(gè)周期化療。兩組患者的完成情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 生存分析 隨訪截至2012年5月30日，所有患者均隨訪2年，其中治療組失訪2例，對(duì)照組失訪1例，隨訪率為96.3%。治療組與對(duì)照組的1年和2年RFS分別為51.3%和61.5%，25.6%和20.5%。1年和2年OS分別為64.1%和69.2%，30.8%和25.6%，兩組患者的1年和2年RFS、OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 治療組和對(duì)照組患者的RFS和OS比較［n（%）］

2.3 不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制（白細(xì)胞下降、血小板下降和貧血）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐及腹瀉）、手足綜合征、口腔黏膜炎、末梢神經(jīng)毒性及肝、腎功能損傷。但不良反應(yīng)主要為1級(jí)和2級(jí)，4級(jí)不良反應(yīng)少見，所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。對(duì)照組手足綜合征的發(fā)生率明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001），見表2。

表2 治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較（n）

3 討 論

目前胃癌患者即使行根治性手術(shù)，術(shù)后的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)仍是導(dǎo)致患者生存率不高的主要原因。雖然大部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)后輔助化療可以提高生存率，但是仍有一些研究得出了不同的結(jié)論。Zhao等［3］對(duì)15個(gè)隨機(jī)對(duì)照組研究進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療相對(duì)于單純手術(shù)而言，5年生存率無明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)比較6個(gè)化療方案在胃癌術(shù)后輔助化療中的作用無明顯區(qū)別。但是近年的兩項(xiàng)薈萃分析［4］顯示，胃癌術(shù)后輔助化療可以提高3年和5年生存率，改善無疾病生存（DFS），并降低復(fù)發(fā)率，但這些薈萃分析在采用的方法、選擇的化療方案存在諸多的差異，因此尚不能確定標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案及胃癌術(shù)后輔助化療的效果如何。那么胃癌術(shù)后該如何治療？如果是術(shù)后行化療，那么該選擇哪種化療方案比較合適呢？

最近日本的ACTS－GC研究［5］選取行D2切除的1 059例胃癌患者，隨機(jī)分為術(shù)后單藥替吉奧化療組和觀察組，隨訪3年總生存率化療組和觀察組分別為80.1%和70.1%，替吉奧組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了32.0%，3年無復(fù)發(fā)生存率為72.0%，而觀察組為59.6%，這一令人鼓舞的結(jié)果首次肯定了單藥在胃癌術(shù)后輔助化療中的地位。Sun等［6］對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析顯示，對(duì)于行D1以上根治術(shù)后的胃癌患者，行術(shù)后輔助化療能使死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純手術(shù)者降低22%，由于該研究剔除了僅含T1期或僅行D0手術(shù)的研究，且納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，故結(jié)果較為可信，更具有指導(dǎo)意義。

既然術(shù)后輔助化療意義確定，那么該如何選擇化療方案呢？長(zhǎng)期以來，5－氟尿嘧啶和順鉑是胃癌化療最常用的治療方案之一，二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胃癌有很好的協(xié)同作用，但其有效率僅為30%～50%。影響5－FU療效的藥物濃度與時(shí)間關(guān)系中，時(shí)間是主要因素，靜脈注射后可在短時(shí)間內(nèi)獲得較高的血藥濃度，但存在半衰期短，脂溶性低，不良反應(yīng)增加，且順鉑的胃腸道不良反應(yīng)較大，對(duì)于行胃癌根治術(shù)的患者更容易加重惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，患者耐受性下降，嚴(yán)重時(shí)不能完成化療［7］。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，能迅速與DNA牢固結(jié)合，作用更強(qiáng)，且其與順鉑和卡鉑無交叉耐藥，具有更廣譜的抗癌活性，與卡鉑、順鉑比較，奧沙利鉑的骨髓抑制和消化道反應(yīng)和肝腎毒性發(fā)生率較低，雖然奧沙利鉑有神經(jīng)毒性，但是停藥后即可恢復(fù)。

卡培他濱與替吉奧都屬于5－FU前體藥物，希羅達(dá)能夠模擬持續(xù)輸注5－Fu抗腫瘤作用，在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為5－DFCR，在肝臟和實(shí)體瘤內(nèi)被高度表達(dá)的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5－DFUR，最后5－DFUR進(jìn)入腫瘤組織被含量較高的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的5－FU，這就提高了癌細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而達(dá)到高效的靶向治療目的，且明顯減少了全身的毒性作用［8］。替吉奧由替加氟、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）按一定比例構(gòu)成，其中CDHP能抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5－FU被降解，使半衰期長(zhǎng)達(dá)12h，而OXO能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5－FU的磷酸化，使5－FU的磷酸化產(chǎn)物降低而減少其胃腸道不良反應(yīng)［9］。本研究中應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案輔助治療胃癌術(shù)后患者，結(jié)果總生存期和無復(fù)發(fā)生存期均無明顯差異，但是奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組的手足綜合征的發(fā)生率明顯下降。這說明兩藥在胃癌術(shù)后輔助化療中的效果相當(dāng)，但是仍需進(jìn)一步的研究，選擇更為有效的方案，為胃癌的術(shù)后輔化療提供依據(jù)。

［1］ Zhang J，Chen RX，Zhang J，et al.Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with modified FOLFOX7regimen on the treatment of advanced gastric cancer［J］.Chin Med J，2012，125（12）：2144－2150.

［2］ Vasilescu C，Popa M，Tudor S，et al.Robotic surgery of locally advanced gastric cancer－an initial experience［J］.Acta Chir Belg，2012，112（3）：209－212.

［3］ Zhao SL，F(xiàn)ang JY.The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer：a meta－analysis［J］.Cancer Invest，2008，26（3）：317－325.

［4］ Liu TS，Wang Y，Chen SY，et al.An updated meta－analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2008，34（11）：1208－1216.

［5］ Sakuramoto S，Sasako M，Yamaguchi T，et al.Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S－1，an oral floropyrimidine［J］.N Engl J Med，2007，357（18）：1810－1820.

［6］ Sun P，Xiang JB，Chen ZY.Meta－analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer［J］.Br J Surg，2009，96（1）：6－33.

［7］ Unek IT，Unek T，Oztop I.Bimonthly regimen of highdose leucovorin，infusional 5－fluorouracil，epirubicin and cisplatin（Modified ECF）as adjuvant chemotherapy in resected gastric adenocarcinoma［J］.Chemotherapy，2012，58（3）：233－240.

［8］ Chen S，F(xiàn)eng X，Li Y，et al.Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy［J］.Oncol Lett，2012，3（4）：781－786.

［9］ Liu B，Ying J，Luo C，et al.S－1combined with oxaliplatin as first line chemotherapy for chinese advanced gastric cancer patients［J］.Hepatogastroenterol，2012，59（114）：649－653.