鴉膽子油乳聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床療效觀察

閆曉紅 劉堯 汪華 耿熠

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是我國(guó)多見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，隨著國(guó)民生活水平的提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率以平均每年4.2%速度迅速增長(zhǎng)[1]。有研究結(jié)果顯示：在中國(guó)，結(jié)直腸癌的年發(fā)病率在惡性腫瘤譜中居第3位，更讓人擔(dān)憂(yōu)的是結(jié)直腸癌的病死率居于第5位[2-3]。隨著目前醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，在結(jié)直腸癌的早期診斷、手術(shù)切除、放療和化療方面成績(jī)顯著，可是其病死率依然居高不下。對(duì)于已經(jīng)失去手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期結(jié)直腸癌患者而言，以伊立替康（CPT-11）為主的聯(lián)合化療方案已經(jīng)成為臨床治療中的一線(xiàn)治療策略[4]。祖國(guó)中醫(yī)中藥博大精深，尤其在抗腫瘤方面有其獨(dú)到之處。本研究主要觀察中藥鴉膽子油乳聯(lián)合FOLFIRI化療方案，對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效和不良反應(yīng)等。現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為結(jié)直腸癌，且符合中醫(yī)辨證；（2）按照Dukes分期，為B、C期的結(jié)直腸癌患者；（3）按照KPS評(píng)分準(zhǔn)則，分值在60分以上且年齡在20～78歲的結(jié)直腸癌患者；（4）非妊娠、哺乳期婦女，且預(yù)計(jì)其存活期在3個(gè)月以上的結(jié)直腸癌患者；（5）心、腎、肝、骨髓等功能基本正常的結(jié)直腸癌患者；（6）停止放化療超過(guò)2個(gè)月的結(jié)直腸癌患者；（7）自愿簽署知情同意書(shū)的結(jié)直腸癌患者。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) （1）沒(méi)有明確的可測(cè)量的病灶；（2）伴有嚴(yán)重的、不可控制的感染；（3）妊娠期和哺乳期的婦女；（4）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，既往化療曾用過(guò)伊立替康者；（5）有心、肝、腎等嚴(yán)重疾病、精神障礙者及精神病患者；（6）不符合以上標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有按照規(guī)定用藥，并且無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效及安全性判斷者。

1.2 一般資料 選擇2008年2月～2012年2月在我院住院治療的109例晚期結(jié)直腸癌患者為觀察對(duì)象，將其隨機(jī)分組：治療組（鴉膽子油乳+FOLFIRI化療方案）55例；對(duì)照組（單純FOLFIRI化療方案）54例。患者年齡范圍45～78歲，其中，男性74例，女性35例；患者疾病分類(lèi)：直腸癌69例，升結(jié)腸癌21例，乙狀結(jié)腸癌19例；患者疾病病例類(lèi)型：管狀腺癌24例，乳頭狀癌66例，黏液腺癌19例；Dukes分期：B期為31例，C期為78例；患者疾病分化程度：低分化28例，中分化71例，高分化10例。治療組和對(duì)照組中，所有患者性別、年齡、病理分型等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 方法 （1）對(duì)照組：患者按照FOLFIRI化療方案，用藥：伊立替康（CPT-11），180mg/m2，D1，靜滴；亞葉酸鈣（LV），200mg/m2，D1，靜滴；氟尿嘧啶（5-Fu），600mg/m2，靜滴22h，D1～2；以上治療每14d為1個(gè)周期，連續(xù)治療3～4個(gè)周期。

（2）治療組：患者在FOLFIRI化療方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用鴉膽子油乳注射液40mL溶于250mL生理鹽水中靜滴，1次/d，連續(xù)使用30d為1個(gè)療程，間隔7d再進(jìn)行第2個(gè)療程治療，連續(xù)觀察3個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 按照患者所出現(xiàn)的乏力、腹痛、消瘦、腹瀉、納差、便血、里急后重等結(jié)直腸癌常見(jiàn)臨床癥狀，所出現(xiàn)的不同程度依次給予0、2、4、6分積分。計(jì)算積分比= (治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%；然后對(duì)其進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)：顯效為積分比>70%；有效為積分比>30%；無(wú)效為積分比<30%。

1.4.2 體力狀況（Kamofsky）評(píng)分、生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分和不良反應(yīng)按照WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；樣本均數(shù)間的兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料應(yīng)用R×C表的χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)學(xué)療效評(píng)價(jià) 對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行中醫(yī)學(xué)療效評(píng)價(jià)。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療組中顯效18例，有效27例，無(wú)效10例，其緩解率高達(dá)81.8%。對(duì)照組中顯效9例，有效26例，無(wú)效19例，緩解率達(dá)64.8%。兩組比較后發(fā)現(xiàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。耗傷正氣，所以正氣不足貫穿結(jié)直腸癌的始終[8]。因此，在中醫(yī)辨證明確的基礎(chǔ)之上，適量應(yīng)用補(bǔ)益藥以輔助正氣，可有達(dá)邪外出之功效。在祖國(guó)中藥材抗腫瘤藥物中，鴉膽子油乳越來(lái)越受到關(guān)注。鴉膽子由苦木科植物鴉膽子的成熟果實(shí)中提取加工而成。研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳對(duì)腫瘤細(xì)胞有較明顯的親和力，其單獨(dú)使用具有抑制腫瘤細(xì)胞、扶正固本的作用；其聯(lián)合放化療能發(fā)揮增效減毒的作用[9-11]。實(shí)驗(yàn)研究提示，鴉膽子油乳的抗腫瘤作用主要是通過(guò)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶而影響腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，并且作用于腫瘤細(xì)胞膜上的P-糖蛋白而逆轉(zhuǎn)對(duì)化療藥物的耐藥性。

表1 兩組化療方案療效比較（例）

表2 兩組化療方案體力狀況比較（分）

表3 兩組化療方案生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較（分）

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳聯(lián)合FOLFIRI化療方案與單純FOLFIRI化療相比，能夠明顯的改善晚期結(jié)直腸癌患者的中醫(yī)證候和生活質(zhì)量，提高其體力狀況，尤其能夠有效減輕化療所引起

表4 兩組不良反應(yīng)比較

2.2 體力狀況評(píng)價(jià) 對(duì)兩組患者的體力狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，對(duì)照組中治療前Kamofsky評(píng)分為（80.17±4.26）分，治療后為（83.53±5.02）分，治療前后比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在治療組中，治療前Kamofsky評(píng)分為（80.73±5.12）分，治療后為（89.22±4.11）分，治療前后比較評(píng)分顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在對(duì)照組中治療前的QOL評(píng)分為（38.08±5.23）分，治療后為（41.04±4.37）分，雖然有所增加，但治療前后比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在治療組中治療前的QOL評(píng)分為（39.15±4.22）分，治療后為（47.11±5.73）分，治療前后相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 對(duì)兩組患者用藥后的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在治療組中白細(xì)胞、血小板和血紅蛋白均出現(xiàn)了降低，提示骨髓有抑制，并且與對(duì)照組相比有所減輕，兩組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4，其他不良反應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)兩組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

近年來(lái)，奧沙利鉑、伊立替康等抗腫瘤新藥的臨床應(yīng)用，使得晚期結(jié)直腸癌的近期有效率和生存期得到了明顯的改善和提高。大量的國(guó)際臨床試驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)OLFIRI方案（伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）已成為結(jié)直腸癌根治術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療方案，能夠明顯的提高結(jié)直腸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，延長(zhǎng)其總生存期[5-6]。但是由于化療藥物的毒性較大，很多結(jié)直腸癌患者難以耐受，化療嚴(yán)重的影響其生活質(zhì)量。中國(guó)中醫(yī)博大精深，并且其理論和臨床療效逐步得到了世界的認(rèn)可。中醫(yī)中藥在扶正祛邪、抗腫瘤等方面凸顯其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)病理過(guò)程。其中，脾胃虛弱是結(jié)直腸癌的重要的病理因素之一。脾胃乃后天之本，其功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致正氣生成不足，從而機(jī)體抗邪能力減弱，百病由生；脾失健運(yùn)則水濕停聚，精微失步，積久釀毒，濕、瘀、熱、痰、毒互結(jié)，蘊(yùn)阻腸腑，最終發(fā)為此病[7]。脾虛氣弱是結(jié)直腸癌發(fā)病的基礎(chǔ)，再加上手術(shù)及放化療均屬于攻邪之法，必然的白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白降低等骨髓抑制的不良反應(yīng)。這些研究結(jié)果表明，鴉膽子油不僅有抗腫瘤作用，而且與化療聯(lián)合能夠顯示出化療增敏和降低不良反應(yīng)的功效，這也是中藥驅(qū)邪扶正、固本培元的根本所在。但是由于時(shí)間所限，本研究未能對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期以及聯(lián)合用藥后所涉及的信號(hào)分子通路進(jìn)行深入的探索和詳細(xì)的評(píng)價(jià)。我們將在后續(xù)的工作中逐漸開(kāi)展，力求揭示鴉膽子油乳在抗癌中的作用和機(jī)制。

[1]Matsubara N.Epigenetic regulation and colorectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2012,55(1):96-104.

[2]Gong W,Lv N,Wang B,et al.Risk of ulcerative colitis-associated colorectal cancer in China: a multi-center retrospective study[J].Dig Dis Sci,2012,57(2):503-507.

[3]Suo T,Mahteme H,Qin XY.Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for gastric and colorectal cancer in Mainland China[J].World J Gastroenterol,2011,17(8):1071-1075.

[4]Carrillo JA,Munoz CA.Alternative chemotherapeutic agents: nitrosou reas,Cisplatin,irinotecan[J].Neurosurg Clin N Am,2012,23(2):297-306.

[5]Mishima H,Ikenaga M,Yasui M.Safety and efficacy of FOLFOX and FOLFIRI in elderly patients with colorectal cancer[J].Nihon Rinsho,2011,69(3):554-558.

[6]Odabas H,Ozdemir N,Isik M,et al.Safety and efficacy of FOLFIRI-bevacizumab for metastatic colorectal carcinoma as second line treatment[J].J BUON,2011,16(3):460-463.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:10.

[8]王小寧,霍介格.中醫(yī)治療大腸癌的思路與方法探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2007,13(9):681-682.

[9]石修璞,趙浩如.鴉膽子油的研究進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志,2010,25(3):240-243.

[10]尹香菊,欒和芝,安春麗,等.鴉膽子油乳對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制作用及其作用機(jī)制[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2008,15(4):393-395.

[11]莫紹雄.鴉膽子油乳聯(lián)合化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者免疫功能的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(9):1098.