重組血管內皮抑素對晚期胃癌患者血清MMP-7和MMP-14的影響

范 強 趙滌非 張福正 (無錫市第四人民醫院腫瘤放療科，江蘇 無錫 214062)

晚期胃癌老年患者的預后差，研究表明胃癌患者基質金屬蛋白酶(MMP)-7 和 MMP-14 持續升高〔1，2〕，MMP-7 和 MMP-14是MMP家族的重要成員，其最重要的作用是促進細胞外基質成分的降解，對腫瘤進展有重要價值。研究顯示MMP-7和MMP-14和血管內皮生長因子(VEGF)的作用相關，即二者可以調節VEGF的表達，促進血管新生〔3〕。新型重組人血管內皮抑素(恩度)具有多靶點發揮抗腫瘤血管生成的作用，延緩和控制腫瘤的進展〔4〕。本實驗在常規化療的基礎上加用恩度治療，關注療效及對胃癌患者血清中MMP-7和MMP-14的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年1月至2011年4月期間確診的晚期胃癌患者64例。納入均符合WHO關于晚期胃癌的診斷標準。排除標準:①合并其他惡性腫瘤的;②患者及家屬不配合的。男32例，女32例，年齡55～79(平均66.2)歲。隨機分為觀察組32例，其中男女各16例，年齡55～78(平均66.0)歲;對照組32例，其中男女各16例，年齡55～79(平均66.4)歲。兩組一般臨床資料，無明顯差別。

1.2 治療方法 對照組應用常規化療:奧沙利鈉(L-OHP)130 mg/m2，靜脈滴注，D1;亞葉酸鈣(CF)100 mg/m2，靜脈滴注，D1-5;5-Fu 500 mg/m2，靜脈滴注，D1-5;每3周重復1次，至少完成4個周期，一般4～6個周期。觀察組在上述基礎上加用恩度，劑量15 mg，第1～14天連續給藥，加入生理鹽水500 ml中，靜脈滴注6 h，間歇7 d重復，同時給予止吐及輔助治療，每3周為1個周期。患者均完成2個周期的治療。

1.3 MMP-7和MMP-14的檢測方法 患者均于確診后(治療前)及治療后抽取靜脈血10 ml，檢測血清中MMP-7和MMP-14的含量，應用酶聯免疫吸附實驗，操作均由主管技師完成，嚴格按說明書操作，嚴格質控。

1.4 療效評價 近期療效按WHO實體瘤評價標準進行評價，即分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，以完全緩解+部分緩解定為有效，計算有效率。應用生存分析評價遠期療效。

1.5 統計學處理 應用SAS6.12統計軟件進行χ2檢驗、t檢驗和生存分析。

2 結果

2.1 兩組近期療效的比較 兩組均于治療2個療程后進行隨訪，觀察組治療有效率明顯高于對照組(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者在治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達比較 兩組治療前血清中MMP-7和MMP-14的表達無統計學差別(P＞0.05)。觀察組治療后血清中MMP-7和MMP-14的表達明顯低于對照組(P＜0.01)，見表2。

表1 兩組近期療效的比較(n，n=32)

表2 兩組治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達比較(mg/L，± s，n=32)

表2 兩組治療前后血清中MMP-7和MMP-14的表達比較(mg/L，± s，n=32)

分組 治療前MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值治療后MMP-7 t值 P 值 MMP-14 t值 P值觀察組 226.13±65.46 1.15 0.112 5 232.32±74.31 1.12 0.298 6 94.76±11.54 11.130.001 5 79.46±24.16 11.230.005 0對照組 222.14±58.41 241.30±84.54 132.75±11.27 110.24±15.27

2.3 兩組遠期療效(生存分析)的比較 觀察組隨訪3～36個月，對照組2～36個月，生存分析顯示觀察組生存期明顯長于對照組(χ2=8.76，P=0.011 5)。

3 討論

胃癌在進展過程中表現出明顯的蛋白和基因的變化。而在胃癌進展過程中，細胞外基質必然出現明顯的改變，當前觀察降解細胞外基質和膠原的重要成分是 MMP〔5〕，MMP-7和MMP-14在正常組織產生較少，但是對維持細胞間的連接和信息傳遞有重要作用。但是在腫瘤細胞異常增殖后，MMP-7和MMP-14分泌明顯增多，對Ⅳ型膠原、明膠和基底膜的降解作用增強，并引起腫瘤細胞沿著受損的基底膜向周圍組織生長和浸潤，引起腫瘤的侵襲和轉移〔6，7〕。恩度是在內皮抑素的結構基礎上在母體的N端添加了9個氨基酸殘基序列，是血管生成抑制類新生物制品，其作用機制是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的〔8，9〕。

恩度作用機制是多元性的，不僅可以直接抑制腫瘤的生長，還可以提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，因此療效肯定。恩度在治療過程中，對抑制血管新生可能有重要作用，抑制過程中腫瘤組織缺血缺氧，對腫瘤的生長起到了明顯的抑制作用。恩度對MMP-7和MMP-14有下調作用，進而延緩或阻斷腫瘤的進展〔10〕，可能與對VEGF的抑制作用有關，由于MMP-7和MMP-14與VEGF的協同作用明顯，或者說MMP-7和MMP-14均可以促進VEGF的表達，因此，恩度的抑制作用可能通過VEGF為中介蛋白，調節MMP-7和MMP-14的下調。實驗也表明恩度的作用可能更廣泛，對腫瘤的抑制是多方面的作用，進而控制腫瘤的生長及轉移〔11〕。

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7 李德艷，劉愛東，高 峰.MMP-7和E-cad在胃癌中表達的臨床價值〔J〕.中國老年學雜志，2011;31(2):186-7.

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9 Jia Y，Liu M，Cao L，et al.Recombinant human endostatin，Endostar，enhances the effects of chemo-radiotherapy in a mouse cervical cancer xenograft model〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol，2011;32(3):316-24.

10 張先燎，施 鑫，吳蘇稼，等.重組人血管內皮抑素聯合順鉑對S180肉瘤 VEGF和 MMP-9表達的影響〔J〕.臨床腫瘤學雜志，2010;15(5):395-7.

11 Zhang DW，Li HL，Yao Q，et al.The synergistic effect of recombinant human endostatin(YH-16)combined with oxaliplatin on human colorectal carcinoma〔J〕.J Int Med Res，2010;38(1):111-26.