Ⅰ、Ⅱ級(jí)原發(fā)性高血壓患者糖化血紅蛋白與早期腎損害的關(guān)系

林從娟 林志鴻，2 蔡川奇 藺佩鴻 鄭建清

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科，福建福州 350005；2.福建省高血壓研究所，福建福州 350005

高血壓常伴發(fā)糖代謝異常，高血壓人群的糖尿病患病率平均為18%。高血壓一旦合并糖代謝異常或糖尿病，其靶器官的損害更為嚴(yán)重，心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1]。糖化血紅蛋白（HbA1c）的重要性以及其反映患者近2～3個(gè)月的血糖情況已達(dá)成共識(shí)。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）發(fā)現(xiàn)，HbA1c增加1%，則冠心病危險(xiǎn)性增加11%[2]。Khaw等[3]的研究也表明，對(duì)于2型糖尿病患者，在對(duì)收縮壓、膽固醇水平、體質(zhì)量指數(shù)等因素進(jìn)行校正后，HbA1c水平每增加1%，心血管病的風(fēng)險(xiǎn)就升高21%，男性病死率升高22%，女性病死率升高28%。

但對(duì)于非糖尿病的原發(fā)性高血壓患者而言，HbA1c的水平是否也與高血壓患者的靶器官損害相關(guān)，目前的研究尚未完全闡明。本研究就原發(fā)性高血壓患者HbA1c與微量白蛋白尿 （microalbuminur，MAU）間的關(guān)系及意義展開(kāi)探討，以明確HbA1c對(duì)高血壓患者早期腎損害的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年8月～2012年7月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）首次就診未治療的Ⅰ、Ⅱ級(jí)原發(fā)性高血壓患者286例，其中男160例，女126例，年齡30～91歲，平均64.5歲，均符合《2010年中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn):140 mm Hg≤收縮壓＜180 mm Hg和（或）90 mm Hg≤舒張壓＜110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），所有患者排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、肝腎功能不全、原發(fā)性腎臟疾病、心力衰竭、腦卒中、惡性腫瘤等。同時(shí)選取同期健康體檢者82例為對(duì)照組，其中男47例，女35例，年齡34～78歲，平均61.5歲。所有高血壓患者按HbA1c水平分為HbA1c正常組（HbA1c＜6%，n=152）和 HbA1c升高組（HbA1c≥6%，n=134）。本研究經(jīng)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)過(guò)知情同意后進(jìn)行。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指標(biāo)檢測(cè) 所有患者均在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下采靜脈血檢測(cè)三酰甘油（TG）、總膽固醇（TCHO）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA）、空腹血糖（FPG），由我院檢驗(yàn)科應(yīng)用AU2700全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行統(tǒng)一的檢測(cè)。

1.2.2 HbA1c水平的檢測(cè) 應(yīng)用BIO-RAD VARIANT-Ⅱ，采用高效液相色譜法進(jìn)行HbA1c濃度的檢測(cè)。

1.2.3 尿微量白蛋白（UAlb）及腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的檢測(cè)所有患者檢查前日禁止劇烈運(yùn)動(dòng)及高蛋白飲食，留取研究對(duì)象的晨起第1次小便的中段尿液3～5 mL，送我院檢驗(yàn)科采用西門子BN-Ⅱ特定蛋白測(cè)定儀，應(yīng)用散色比濁法檢測(cè)UAlb。通過(guò)免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素C的水平估算GFR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料間關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。多因素分析采用多元線性逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況及生化指標(biāo)比較

三組年齡、性別構(gòu)成比、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HbA1c正常組、HbA1c升高組收縮壓及舒張壓均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）； 各組 TG、TCHO、HDL-C、LDL-C、GFR、FPG 等生化指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1、2。在與腎功能相關(guān)的指標(biāo)中，HbA1c升高組HbA1c、UAlb水平高于HbA1c正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而HbA1c正常組與對(duì)照組間HbA1c、UAlb水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組間GFR、Scr、BUN、UA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。

表1 各組基本情況比較（±s）

表1 各組基本情況比較（±s）

注:與對(duì)照組比較，bP<0.05；“-”表示無(wú)數(shù)據(jù)；HbA1c:糖化血紅蛋白

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男性[n（%）] 體重指數(shù)（kg/m2） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 高血壓病程[年，M（P25，P75）]HbA1c正常組HbA1c升高組對(duì)照組1521348265.0±12.163.7±12.161.6±10.886（56.6）74（55.2）47（57.3）23.3±3.124.1±4.023.2±2.2143.9±10.8b 143.5±10.6121.5±5.183.2±8.4b 83.9±8.770.1±5.55.0（2.0，16.0）5.0（1.0，18.0）-

表2 各組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 各組生化指標(biāo)比較（±s）

注:與HbA1c升高組比較，aP<0.05；TG:三酰甘油；TCHO:總膽固醇；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；FPG:空腹血糖；HbA1c:糖化血紅蛋白；UAlb:尿微量白蛋白；BUN:尿素氮；Scr:血肌酐；UA:尿酸；GFR:腎小球?yàn)V過(guò)率

組別 TG（mmol/L）TCHO（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）HbA1c正常組HbA1c升高組對(duì)照組1.4±0.91.8±1.71.4±0.54.7±1.05.1±1.35.2±0.61.3±0.41.8±1.71.4±0.52.9±0.93.5±1.12.7±0.55.5±0.3a 6.3±0.35.7±0.5 UAlb[mg/L，M（P25，P75）]GFR（mL/min）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）UA（μmol/L）5.5±0.75.7±0.65.4±0.611.0（5.7，15.9）a 15.0（9.8，43.9）10.6（7.2，14.6）105.8±31.3105.0±31.5107.7±18.84.9±1.55.4±2.54.9±1.270.8±19.976.6±25.170.8±20.5330.6±90.9346.6±110.7336.6±80.2

表3 UAlb與各指標(biāo)之間的相關(guān)分析結(jié)果

2.2 UAlb與各指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)分析顯示，UAlb與 HbA1c及FPG呈正相關(guān)，而與 GFR、Scr、BUN、UA、SBP、DBP、年齡、高血壓病程及血脂水平等無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表3。

2.3 UAlb的多因素回歸分析

以UAlb為因變量，以上述各指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。結(jié)果表明HbA1c和FPG水平是UAlb的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 UAlb影響因素的多元逐步回歸分析

3 討論

高血壓常伴發(fā)糖代謝異常，高血壓一旦合并糖代謝異常或糖尿病，其靶器官的損害更為嚴(yán)重，心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。HbA1c可以反映患者2～3個(gè)月的血糖水平，國(guó)內(nèi)外的研究表明，即使在血糖正常范圍的人群中，HbA1c也和心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[4-6]。近年研究發(fā)現(xiàn)高血壓及糖尿病患者在發(fā)生明顯靶器官損害之前就已出現(xiàn)尿蛋白排泄率的輕度增加，因此MAU已被視為高血壓及糖尿病亞臨床型腎功能損害的重要指標(biāo)[7]。

本研究結(jié)果顯示，在輕中度的原發(fā)性高血壓患者中，雖然其FPG仍在正常范圍之內(nèi)，但有部分患者的HbA1c已經(jīng)出現(xiàn)異常。而且HbA1c升高的高血壓患者其UAlb要比HbA1c正常患者要高，而HbA1c正常的高血壓患者其UAlb的排泄水平與正常的健康體檢者之間則沒(méi)有顯著性差異；而三者之間以胱抑素計(jì)算的GFR及血Cr水平也未見(jiàn)明顯差異。同時(shí)高血壓患者UAlb與HbA1c水平呈獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，而與年齡、血壓水平、血脂、血Cr及GFR無(wú)關(guān)。提示對(duì)于輕中度的原發(fā)性高血壓患者而言，HbA1c水平可能是預(yù)測(cè)早期腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。既往有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者的血壓水平及高血壓病程也是MAU危險(xiǎn)因素[8]，本研究未觀察到此一關(guān)系，可能與本研究入選的高血壓患者血壓水平不是很高，為Ⅰ、Ⅱ級(jí)高血壓，而且高血壓病程也不長(zhǎng)有關(guān)。

高血壓本身可導(dǎo)致MAU，動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮功能異常是高血壓患者出現(xiàn)MAU的原因之一[9-10]。而當(dāng)高血壓合并HbA1c升高時(shí)，表明高血壓患者已出現(xiàn)糖代謝異常，雖然此時(shí)患者的空腹血糖或餐后血糖可能仍然處于正常水平。但升高的HbA1c會(huì)加重高血壓患者血管內(nèi)皮功能的損害，增加血管僵硬度，導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性減退，加重腎血管及腎小球的損害，使其通透性增加[11]；另外HbA1c還可顯著提高成纖維母細(xì)胞PKC的活性，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移因子β（TGFβ）mRNA的表達(dá)，使具有生物學(xué)活性的TGFβ的合成增加，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增生，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加；促進(jìn)白細(xì)胞合成及釋放超氧化物和蛋白水解酶，引起腎組織損傷，進(jìn)一步增加尿UAlb的排泄，加重腎臟的損傷[12-14]。

綜上所述，對(duì)于血糖正常的輕中度原發(fā)性高血壓患者而言，及時(shí)檢測(cè)HbA1c水平和UAlb將有助于早期發(fā)現(xiàn)腎功能的損害及其嚴(yán)重程度，及時(shí)采取有效措施干預(yù)，以阻止高血壓患者靶器官損害的進(jìn)展和心腦血管事件的發(fā)生。

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