FDA西布曲明撤市事件及其對我國的啟示

趙東升，王 強，楊 凌

(中國人民解放軍第202醫院藥劑科，遼寧 沈陽 110812)

西布曲明為處方藥，于1997年被美國食品與藥物管理局(FDA)批準上市[1]。2010年10月8日，FDA卻發布了其撤市信息。筆者分析了FDA對西布曲明撤市事件的處理及其對我國藥品安全監管的啟示。

1 事件起因

2002年3月，美國公民向FDA提交的1份要求將西布曲明撤市的請愿書中強調，根據FDA的藥品安全數據，自西布曲明上市后已有29例死亡報告，其中19例死于心血管不良反應;2003年9月，又提交了1份補充申請，強調了新增加的30例西布曲明心血管疾病死亡報告。至今共有49例西布曲明心血管疾病死亡報告。2005年，FDA對公民請愿進行了回應。FDA認為心肌梗死、中風、心力衰竭和心律失常在肥胖患者中是很常見的，盡管西布曲明和這些心血管事件的因果關系從生物學及藥理學角度上看具有一定的合理性，但肥胖患者自身出現上述事件的概率就很高，故僅依靠FDA的不良反應報告數據來判定西布曲明提高了患者心血管疾病的風險有一定局限性，最終FDA拒絕了該請愿[2]。但同時FDA也對該藥品的標簽進行了修改，發布了致醫療衛生專業人員的一封信，并表示會繼續對西布曲明的試驗數據進行審查，隨時溝通風險信息。

2 處理行動

2.1 2009年審查SCOUT初始試驗數據

西布曲明心血管風險結果研究(SCOUT)的目的就是研究藥品相對于安慰劑的心血管風險。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗研究，于2003年1月到2009年3月在歐洲、拉丁美洲、澳大利亞開展。該研究約有10 000名受試者，年齡不小于 55 歲，27 kg/m2≤BMI≤45 kg/m2，或 25 kg/m2≤BMI≤27 kg/m2但腰圍較粗。所有受試者都具有心血管疾病史(冠狀動脈疾病、中風、外周動脈閉塞)和/或2型糖尿病史并伴有至少1種心血管風險因素(高血壓、高血脂等)[2]。FDA于2009年11月中旬獲得了該試驗的初始數據，并進行了初步審查。SCOUT初始審查結果顯示，使用西布曲明的患者出現心血管事件的風險為11.4%，而安慰劑的風險為10%。這種差距超過了FDA的預期，表明西布曲明可能會導致心血管事件風險的增加[3]。FDA計劃繼續對該試驗數據進行審查，并隨時公布其審查結果。

2.2 2010年1月公布中期審查結果

2010年1月21日，FDA公布了對SCOUT試驗數據的進一步審查結果。FDA對數據進行了亞組分析，共分為3個亞組:只有糖尿病史的患者(DM only subgroup);只有心血管疾病史的患者(CV only subgroup);既有心血管病史又有糖尿病史的患者(DM+CV subgroup)。結果見表 1[4]。

根據這一審查結果，FDA認為西布曲明導致心血管事件風險的增加只是針對有心血管疾病史的患者。雖然西布曲明的藥物標簽上已有對具有心血管疾病史患者的警告信息，但基于該次審查結果，FDA要求生產商在已有藥物標簽上增加一條新的禁忌證:西布曲明不能用于有心血管疾病史的患者，包括冠狀動脈疾病(冠心病)、中風或短暫性缺血、心律失常、充血性心力衰竭、外周動脈疾病、高血壓患者(＞145/90mmHg)。由于SCOUT研究結果的分析工作仍在進行，且生產商于2010年3月向FDA提交最終的研究報告，FDA繼續對該研究數據進行審查，并于2010年9月召開咨詢委員會會議匯報對SCOUT研究數據的最終審查結果，對西布曲明的風險和效益進行評價，以決定是否應該采取其他的監管措施。

表1 SCOUT研究心血管事件結果的亞組分析

2.3 生產商提交REMS

2010年8月，基于FDA 1月21日的決定，生產商向FDA提交了1份西布曲明的風險評估與減低計劃(REMS)，包括發放致醫療衛生專業人員的一封信、對患者進行監測的工具以及對西布曲明的使用進行限制，主要的減低措施包括特定患者篩選、患者監測、對使用西布曲明2～3個月卻沒有獲得效果的患者停止使用。但FDA卻有不同的看法:特定患者的篩選，對于那些已知有心血管疾病史的患者已在藥物的處方過程中得以執行，而對于那些具有潛在心血管疾病(在處方時沒有癥狀表現)的患者，FDA認為并不能確保在處方藥物時得以發覺;對于限制西布曲明的使用，大部分患者并不需要長期使用西布曲明，且患者即使在短期內使用西布曲明同樣面臨心血管風險;對于對患者進行監測。SCOUT研究的數據并不支持對患者血壓和心率進行監測。此外，FDA發現多數患者都具有潛在的和無癥狀的心血管疾病，故最終得出結論認為該REMS并不能有效地降低西布曲明的風險[2]。

2.4 召開咨詢委員會會議

2010年9月15日，FDA召開了咨詢委員會會議，對SCOUT研究的數據及西布曲明是否撤回等問題進行了討論。FDA對SCOUT研究數據的最終審查結果顯示，西布曲明相比安慰劑導致心血管事件的風險，包括心肌梗死、中風、心臟驟停、心血管死亡等提高了16%，而平均體重下降比率(即有效性)卻只比安慰劑提高了2.5%。因此，FDA認為西布曲明的風險大于效益[5]。最終咨詢委員會以8∶6的投票結果要求將西布曲明撤市。同時，FDA在其網站上發布了風險干預措施。對于醫師:停止處方西布曲明;聯系目前正在使用西布曲明的患者告知他們停止用藥;告知患者關于西布曲明的風險信息;為患者選擇其他的治療措施;要明確使用西布曲明可能出現的心血管事件，對出現心血管事件癥狀和信號的患者進行評估;通過FDA的MedWatch網站上報任何有關西布曲明的不良反應。對于患者:停止使用西布曲明，和醫師溝通采取其他的治療措施;有任何關于西布曲明的疑問盡快和醫師進行溝通;如果有胸痛、心悸、心律失常、眩暈等癥狀立刻告知醫師;根據聯邦藥品處理指南銷毀從未使用過的西布曲明;通過FDA的MedWatch網站上報任何有關西布曲明的不良反應。

3 對我國的啟示

3.1 重視藥品風險管理策略的應用

首先，通過公民請愿識別西布曲明的風險信號，FDA對風險信號進行分析后立即采取了相應的風險干預措施，如發布致醫療衛生專業人員的一封信，修改藥物標簽等，盡量降低藥品風險。其次，FDA對西布曲明已有的臨床試驗數據進行了審查，對西布曲明的風險和效益進行了評估，要求在藥物標簽上增加禁忌證以及要求生產商提交REMS等。最后，FDA召開了咨詢委員會會議，確定了西布曲明提高心血管事件風險的事實，而后立即作出決定將西布曲明撤市，并對醫師和患者提出了系列風險干預措施，以最小化該藥品的風險。由此可見，FDA對西布曲明進行了完善的風險管理。

3.2 決策是基于實證的結果

從西布曲明的整個撤市過程來看，FDA的每個決定都是基于實證的直接結果。首先在發現信號之初，FDA認為并沒有充足的證據證明西布曲明提高了患者心血管疾病的風險，拒絕了公民請愿。其次，FDA對SCOUT研究數據的審查結果顯示，西布曲明導致心血管事件風險的增加只是針對有心血管疾病史的患者，FDA立即要求在已有藥物標簽上增加相應的禁忌證，并要求企業提交REMS，以有效降低藥品風險。最后，FDA對SCOUT研究的最終審查結果顯示，西布曲明的風險大于效益，隨即要求將西布曲明撤市。基于實證的直接證據是FDA決策的前提條件。

我國現階段正是藥品風險的高發期，只有對藥品進行完善的風險管理，才能有效地降低藥品風險，實現藥品風險最小化。同時，我國藥品監管部門更應重視藥品循證理念的應用，確保每個監管措施的出臺都是科學、合理、基于實證的，以此提高我國藥品安全監測的能力和水平，確保公眾用藥安全。

[1]FDA.Questions and Answers:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm228747.htm.

[2]FDA.Memorandum to the File NDA 20－632 Meridia(sibutramine hydrochloridemonohydrate)[EB/OL].[2010 －10 －04].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCm228795.pdf.

[3]FDA.Early Communication about an Ongoing Safety Review of Meridia(sibutramine hydrochloride) [EB/OL] .[2010－02－22] .http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm191650.htm.

[4]FDA.Follow －Up to the November 2009 Early Communication about an Ongoing Safety Review of Sibutramine，Marketed as Meridia[EB/OL].[2010 －01 －21].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm198206.htm.

[5]FDA.FDA Drug Safety Communication:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm228746.htm.