布洛芬分散片的藥效學(xué)研究

楊鳳玉 孫海清

內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰上京內(nèi)分泌專科醫(yī)院，內(nèi)蒙古赤峰 024000

布洛芬（Ibuprofen）化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于丙酸衍生化合物，又稱異丁基苯丙酸，是臨床上一種常用的非類固醇類抗炎藥。有研究表明[1]，布洛芬有許多藥理作用，如解熱、鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕等，在臨床上被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、骨骼肌疾病、退熱與鎮(zhèn)痛等疾病[2]；臨床上常常用于治療由感冒所致的頭痛、發(fā)熱、鼻塞與咳嗽等癥狀[3]。然而布洛芬普通片存在諸多不足，如服用劑量大、水溶性差和胃腸道反應(yīng)重等，為解決上述不足，同時(shí)增加其生物利用度與快速溶解，本研究以布洛芬口服普通片劑為對(duì)照組、布洛芬分散片為實(shí)驗(yàn)組，在小鼠、大鼠和家兔模型上觀察布洛芬分散片藥理效果，并探索布洛芬分散片的抗炎、解熱與鎮(zhèn)痛藥理作用，為開發(fā)布洛芬分散片提供科學(xué)的藥理依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 Wistar 雄性大鼠50只，體重150～200 g；新西蘭家兔32只，體重1.5～2.0 kg，雌雄各半；昆明種小鼠60只，體重 18～20 g，雌雄各半。

1.1.2 藥品與試劑 以山東大學(xué)藥學(xué)院趙焰方法研制布洛芬分散片（0.1 g/片）[4]；布洛芬普通片，每片 0.1 g，山東新華制藥廠生產(chǎn)；角叉菜膠與內(nèi)毒素均為Sigma公司產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 觀察布洛芬分散片對(duì)大鼠炎癥模型[5]的抗炎作用 取50只雄性Wistar大鼠，禁食12～16h 之后，將大鼠分為5組，每組10只。①空白組；②高劑量布洛芬分散片組（高劑量組，110.0mg/kg）；③中劑量布洛芬分散片組（中劑量組，55.0mg/kg）；④低劑量布洛芬分散片組（低劑量組，27.5 mg/kg）；⑤布洛芬普通片劑溶液組（片劑組，55.0 mg/kg）。布洛芬分散片分為高、中和低3 種劑量，其劑量依照體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于人體給藥劑量的1倍、1/2倍與1/4倍。上述藥物經(jīng)灌胃給藥1 h后，在大鼠右后足跖部位，腱膜下注射0.1 mL 1%角叉菜膠，制造炎癥模型，4 h 內(nèi)足跖腫脹的程度用長(zhǎng)度測(cè)量，以毫米（mm）表示，用窄帶尺測(cè)量踝關(guān)節(jié)圓的周長(zhǎng)，每小時(shí)測(cè)量一次，準(zhǔn)確記錄Wistar大鼠足跖炎癥前后的周長(zhǎng)，計(jì)算足跖炎癥前后的周長(zhǎng)差值，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2.2 布洛芬分散片對(duì)小鼠疼痛模型[6]的鎮(zhèn)痛作用 隨機(jī)取昆明小鼠60只并分為5組，每組12只。①空白組；②高劑量組（250.0 mg/kg）；③中劑量組（125.0 mg/kg）；④低劑量組（62.5 mg/kg）；⑤普通片劑組（125.0 mg/kg）。布洛芬分散片分為高、中和低3 種劑量，其劑量依照體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于人體給藥劑量的1倍、1/2倍與1/4倍。上述藥物經(jīng)灌胃途徑給藥1 h后，取小鼠腹腔注射藥物，緩慢注射藥物0.7%醋酸溶液（10mL/kg）。在腹腔注射給藥后，觀察5～15min，統(tǒng)計(jì)小鼠扭體次數(shù)。以扭體次數(shù)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)布洛芬分散片對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用。

1.2.3 布洛芬分散片對(duì)家兔發(fā)熱模型的解熱作用 隨機(jī)取新西蘭家兔32只，間斷測(cè)量肛溫共3次，溫度波動(dòng)在0.5℃范圍內(nèi)。根據(jù)家兔體重5.0 mg/kg 計(jì)算給藥劑量，靜脈注射大腸埃希菌類毒素生理鹽水注射溶液[7]，在靜脈注射1 h后，選取體溫升高0.6℃以上的新西蘭家兔，將其分成4組，每組8只新西蘭家兔。①空白組；②高劑量組（60 mg/kg）；③低劑量組（30.0 mg/kg）；④片劑組（30.0 mg/kg）。根據(jù)家兔體表面積計(jì)算布洛芬分散片高與低兩種劑量，高劑量相當(dāng)于人體給藥劑量的1倍，而低劑量相當(dāng)于人體給藥劑量的1/2倍，仔細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)家兔4 h 內(nèi)體溫波動(dòng)升降變化，以用藥前后體溫差值作為家兔發(fā)熱模型評(píng)價(jià)指標(biāo)，以此評(píng)價(jià)布洛芬分散片對(duì)家兔的解熱作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 布洛芬分散片對(duì)大鼠炎癥模型的抗炎作用

用布洛芬分散片低、中和高劑量組分別與空白組比較，統(tǒng)計(jì)結(jié)果證明，關(guān)節(jié)腫脹程度明顯減輕（P＜0.01）；低、中和高劑量組之間兩兩進(jìn)行比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其抗角叉菜膠致大鼠足跖炎性腫脹模型作用結(jié)果見表1。

表1 布洛芬分散片對(duì)足跖炎性腫脹的影響（±s，n=10）

表1 布洛芬分散片對(duì)足跖炎性腫脹的影響（±s，n=10）

注：與空白組比較，*P＜0.01；F值為低、中和高劑量組之間比較所得

組別 劑量（mg/kg）不同時(shí)間足跖腫脹程度差值（mm）1 h 2 h 3 h 4 h空白組高劑量組中劑量組低劑量組片劑組F值P值0 110 55 27.5 55 3.02±0.24 1.01±0.17*2.07±0.39*2.56±0.26*2.10±0.43 4.04＜0.01 4.54±0.33 2.02±0.17*3.01±0.49*3.39±0.33*2.92±0.38 5.25＜0.01 6.17±0.27 2.56±0.59*3.52±0.30*4.37±0.27*3.50±0.30 6.17＜0.01 7.25±0.31 3.45±0.32*3.88±0.21*5.02±0.50*4.24±0.59 6.89＜0.01

2.2 布洛芬分散片對(duì)小鼠疼痛模型的鎮(zhèn)痛作用

用布洛芬分散片低、中和高劑量組分別與片劑組、空白組進(jìn)行分析比較，小鼠扭體次數(shù)顯著減少，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；低、中和高劑量之間兩兩比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其對(duì)醋酸致小鼠疼痛模型的鎮(zhèn)痛作用見表2。

表2 布洛芬分散片對(duì)醋酸致小鼠疼痛作用的影響（±s，n=12）

表2 布洛芬分散片對(duì)醋酸致小鼠疼痛作用的影響（±s，n=12）

注：與空白組比較，*P＜0.01；F值為低、中和高劑量組之間比較所得

組別 劑量（mg/kg）扭體次數(shù)（次）空白組高劑量組中劑量組低劑量組片劑組F值P值0 250.0 125.0 62.5 125.0 58.3±4.6 8.3 ±2.7*34.6±3.4*42.7±3.6*35.6±4.3*7.27＜0.01

2.3 布洛芬分散片對(duì)家兔發(fā)熱模型的解熱作用

在布洛芬分散片低和高劑量組之間比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P＜0.01）；用布洛芬分散片低、高劑量組與空白組分別比較，家兔體溫顯著降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其對(duì)家兔的解熱作用見表3。

3 討論

布洛芬化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于丙酸衍生化合物，亦稱非類固醇類抗炎藥，臨床上常用于解熱鎮(zhèn)痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、骨骼肌疾病等癥狀與疾病，在20 世紀(jì)70年代美國(guó)已經(jīng)投入市場(chǎng)，作為一種新型藥品，是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)進(jìn)入全球OTC 市場(chǎng)的非處方藥品，國(guó)內(nèi)外藥典都收載有布洛芬藥物[8-9]。當(dāng)前作為我國(guó)深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的基本藥物之一，應(yīng)用非常廣泛與廉價(jià)。但在臨床應(yīng)用中也存在不足，布洛芬口服片往往給吞咽困難的患者帶來不便。布洛芬液體制劑雖然口服比較方便，但服用劑量難以準(zhǔn)確把握，以及存在著外包裝、物流和倉(cāng)儲(chǔ)不便等系列問題。本研究當(dāng)中的布洛芬分散片相比較而言有許多優(yōu)點(diǎn)，如劑量易于準(zhǔn)確把握，攜帶比較方便，在水中能快速膨脹與崩解，形成均勻的混懸溶液，兼有同時(shí)具備片劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn)，具有服用方便、藥物溶出與體內(nèi)吸收迅速、生物利用度非常高、臨床療效更好等特點(diǎn)[10]。本實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，對(duì)大鼠角叉菜膠所致足跖腫脹模型布洛芬分散片有顯著的抗炎作用，對(duì)小鼠醋酸所致疼痛模型有顯著鎮(zhèn)痛作用，對(duì)內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱模型有明顯解熱作用。在等劑量下，其作用與布洛芬普通片劑相同，因此布洛芬分散片可以作為一種新劑型開發(fā)利用。

表3 布洛芬分散片對(duì)內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱作用的影響（±s，n=8）

表3 布洛芬分散片對(duì)內(nèi)毒素所致家兔發(fā)熱作用的影響（±s，n=8）

注：與空白組比較，*P＜0.01；F值為低、中和高劑量組之間比較所得

組別 劑量（mg/kg）給類毒素前（℃）不同時(shí)間給藥后體溫與直覺體溫差值（℃）1 h 2 h 3 h 4 h空白組高劑量組低劑量組片劑組F值P值0 60.0 30.0 30.0 39.66 ±0.34 38.89 ±0.10 38.99 ±0.11 38.89 ±0.27 1.34 ±0.11 0.27±0.00*0.61±0.07*0.77±0.08 5.77＜0.01 1.54±0.05 0.15±0.08*0.51±0.07*0.55±0.07 4.52＜0.01 1.58±0.03 0.24±0.06*0.67±0.12*0.65±0.06 4.96＜0.01 1.53 ±0.12 0.08 ±0.07*0.86 ±0.12*0.93 ±0.11 6.23＜0.01

[1]Milani M，Iacobelli P.Vaginal use of Ibuprofen isobutanolammonium（ginenorm）： efficacy，tolerability，and pharmacokinetic data： a review of available data[J].ISRN Obstet Gynecol，2012：673131.

[2]Sogias IA，Williams AC，Khutoryanskiy VV.Chitosan-based mucoad hesive tablets for oral delivery of ibuprofen[J].Int J Pharm，2012，436（1-2）：602-610.

[3]Stahl J，Blume B，Bienas S，et al.The comparability of in vitro and ex vivo studies on the percutaneous permeation of topical formulations containing Ibuprofen[J].Altern Lab Anim.2012，40（2）：91-98.

[4]Stahl J，Wohlert M，Kietzmann M.The effect of formulation vehicles on the in vitro percutaneous permeation of ibuprofen [J].BMC Pharmacol，2011，11：12.

[5]楊琪偉，楊莉，熊愛珍，等.赤芍和白芍抗炎作用的UPLC-MS 代謝組學(xué)初步研究[J].中國(guó)中藥雜志，2011，36（6）：694-697.

[6]吳建璋，文永新，黃永林，等.苦玄參提取物對(duì)小鼠的抗炎及鎮(zhèn)痛作用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（16）：1303-1304.

[7]Gouyon JB，Kibleur Y.Efficacy and tolerability of enteral formulations of ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants[J].Clin Ther，2010，32（10）：1740-1748.

[8]Waters LJ，Bedford S，Parkes GM.Controlled microwave processing applied to the pharmaceutical formulation of ibuprofen[J].AAPS Pharm Sci Tech，2011，12（4）：1038-1043.

[9]Plakkot S，de Matas M，York P， et al.Comminution of ibuprofen to produce nano-particles for rapid dissolution [J].Int J Pharm，2011，415（1-2）：307-314.

[10]Ogaji IJ，Hoag SW.Effect of grewia gum as a suspending agent on ibuprofen pediatric formulation[J].AAPS Pharm Sci Tech，2011，12（2）：507-513.