直腸癌術中直腸上動脈灌注雷替曲塞化療的安全性研究

于海龍 白雪峰 崔濱濱 于志偉 李 栗 賈云鶴

哈爾濱醫科大學附屬第三醫院結直腸外科，黑龍江哈爾濱 150040

直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，根治性手術是首選的治療方法。隨著直腸全系膜切除（TME）[1]、結腸全系膜切除（CME）理論的提出，為手術根治提供了良好的理論基礎。直腸系膜的切除不足，腫瘤部分殘留于盆腔內，是引起術后復發的主要原因，但術中無瘤技術也影響到根治術的效果，例如過多的腫瘤探查、擠壓為腫瘤細胞經淋巴或血液回流系統而進入全身循環，進而造成遠處器官轉移或局部復發提供了條件。設想以某種化療藥物局部灌注化療，消滅腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長以達到減少遠處轉移或局部復發的發生率。目前，國內關于直腸癌術中直腸上動脈灌注藥物治療的報道較少見，但藥物的選擇及藥物局部灌注的安全性值得研究。本文采用前瞻性研究的方法，對直腸癌根治術中雷替曲塞經直腸上動脈灌注化療安全性進行研究。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年2～10月哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院結直腸外科收治的172例60歲以下（17～58歲）直腸癌患者為研究對象，性別不限，無遠處器官轉移，無肝腎功能異常，術前病理診斷明確，并擬行經腹直腸癌根治術（Dixon或Miles′術）。將172例患者分為兩組，灌注化療組83例，其中， 行Dixon 術47例，Miles′術36例；對照組89例，其中，行Dixon 術48例，Miles′術41例。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用常規開腹手術，嚴格按照腫瘤手術之無瘤術原則，包括：切口放置切口保護膜；先探查無瘤區域，再探查腫瘤區域；減少觸摸腫瘤次數及避免不必要擠壓腫瘤；先結扎靜脈血管再結扎動脈血管等，以及于腫瘤上下腸管以紗布條結扎，防止腫瘤在腸管內播散，并用紗布覆蓋腫瘤所在區域等。

灌注化療組：在對照組的基礎上，并嚴格按照上述無瘤術原則基礎上，于直腸上動脈灌注雷替曲塞（賽維健）。灌注方法：常規開腹后，清掃腸系膜下動脈根部淋巴結，切斷腸系膜下動脈，近斷端雙重結扎，遠端暫不結扎，以止血鉗夾閉。同法處理腸系膜下靜脈。經腸系膜下動脈遠斷端植入靜脈留置針至直腸上動脈。將2 mg 雷替曲塞溶于30 mL生理鹽水中，緩慢灌注，如壓力較大可間斷松開夾閉腸系膜下靜脈遠斷端的血管鉗。注射完畢后結扎腸系膜下動靜脈的遠斷端，后繼續進行手術。

1.3 療效評價

評價方法參照美國癌癥研究所化療毒性分級標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criterri）[1]， 比較對照組、灌注化療組患者術后胃腸道毒性反應、血液學毒性反應、腎臟毒性反應、呼吸系統毒性反應，以及發熱、過敏、感染等不良反應。包括心功能、神經系統（意識、周圍神經等）毒性反應、吻合口瘺發生率及術后患者腹脹的程度。

1.4 觀察指標

觀察兩組術后對各系統的毒性反應、并發癥以及兩組患者手術前、后血白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板（PLT）、尿素氮（BUN）以及丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的變化情況。

1.5 統計學方法

所有數據均采用SPSS 18.0 軟件進行統計學處理，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術后各系統的毒性反應

灌注化療組患者術后血液系統毒性反應占6.02%（粒細胞降低2例，占2.4%，血小板減少0例，血紅蛋白減少3例，占3.61%）；胃腸道反應2例（嘔吐）占2.41%；神經系統包括感覺、運動功能異常、共濟失調、認知障礙、精神錯亂等改變為0例；皮膚改變如毛發脫落、色素沉著等0例；變態反應0例，無感染性發熱0例，凝血功能異常0例。對照組粒細胞降低0例，血小板減少0例，血紅蛋白減少5例，占5.61%，胃腸道反應4例，占4.49%，其余無改變。兩組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者術后各系統的毒性反應[n（%）]

2.2 兩組患者術后并發癥比較

灌注化療組切口感染發生率為2.41%，對照組為3.61%；兩組均無吻合口瘺發生；灌注化療組腹脹發生率為14.45%，對照組為17.97%；兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者術后并發癥情況[n（%）]

2.3 兩組患者手術前后各項指標的變化情況

兩組患者手術前后WBC、RBC、PLT、BUN 及ALT均無明顯變化，兩組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者手術前后各項指標的變化情況（±s）

表3 兩組患者手術前后各項指標的變化情況（±s）

組別 紅細胞（×109/L）白細胞（×109/L）血小板（×109/L）尿素氮（mmol/L）丙氨酶氨基轉移酶（U/L）灌注化療組術前術后對照組術前術后3.95±0.22 3.89±0.26 6.75±0.51 6.73±0.50 192.12±28.51 193.09±27.69 3.89±0.91 3.87±1.01 19.36±2.75 18.93±2.81 4.01±0.16 3.91±0.32 6.69±0.62 6.70±0.55 193.06±27.25 194.11±26.28 3.91±0.75 3.88±0.94 19.25±2.77 19.01±2.55

3 討論

近二十余年來隨著外科技術及器械的改進，直腸癌的治療水平亦有所提高，患者術后的生存率及生存質量明顯改善。尤其腫瘤切除手術中的無瘤術的重要性已引起廣大外科醫生的重視，手術的根治性、功能性、安全性已成為評價手術成敗關鍵。防止腫瘤經醫源性途徑播散已為很多醫生關注，化療藥物經腹腔、腸腔或局部血管灌注[2]是較好的方法之一，這些方法也得到多方面的認可。TME是英國的Bill Heald 醫師與1982年提出的。經過二十多年的實踐，許多學者已經把TME 作為中低位直腸癌的標準手術。它可使腫瘤局部復發率于3%～7%以內，明顯提高術后的長期生存率[3]。直腸癌TME的理論基礎是建立在盆腔臟層和壁層之間有一個外科平面，這一平面為直腸癌完整切除設定了切除范圍，并且直腸癌浸潤通常局限于此范圍內[1]。直腸癌中65%～80%的病例存在直腸周圍的局部病變，包括直腸周圍的局部病變，包括直腸周圍直接浸潤和腸周淋巴結轉移或直腸血管周圍淋巴結轉移，所有這些病變均在盆腔臟層筋膜范圍之內[4]。

如上所述，TME、CME的提出也為局部灌注化療提供了理論依據，本文就經腹直腸癌根治術中經直腸上動脈灌注的藥物及藥物灌注的安全性進行討論。首先藥物的選擇應以以下為原則：選擇腫瘤敏感藥物；濃度依賴性藥物應為首選；灌注藥物對腫瘤的殺傷作用應以原型起作用。至今為止5-氟尿嘧啶（5-FU）仍是直腸癌腫瘤化療的一線藥物[5-6]。5-FU 為抗代謝類藥物[3-7，8]，是胸苷酸合成酶抑制劑，在體內需要轉化為相應的核苷酸才能發揮作用。5-FU的代謝主要有3 種途徑[9]：一種是轉變成三磷酸氟尿苷（FUTP），以偽代謝物的形式摻入到RNA中，干擾RNA 合成；二是在體內轉化為三磷酸脫氧氟尿苷（FDUTP），FDUTP 能摻入到DNA 中，干擾DNA 合成；三是在體內活化成氟脲嘧啶脫氧核苷酸（FDUMP），抑制胸苷酸合成酶，影響DNA 合成。5-FU 在體內的半衰期很短，僅20～30 min。雷替曲塞作為水溶性胸苷酸合成酶（TS）的特異性抑制劑，能通過還原型葉酸甲氨蝶呤細胞膜載體被細胞主動攝取，在細胞內代謝成多種聚合谷氨酸而長時間發揮抗腫瘤作用。①高選擇性的TS 抑制劑；②通過細胞膜外還原型葉酸鹽載體系統主動攝入細胞內，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性；③其代謝物為多聚谷氨酸類化合物，比母藥發揮更強的酶抑制作用，該藥在細胞內潴留，長時間（半衰期198 h）發揮作用。此前雷替曲塞作為5-FU 替代物與奧沙利鉑[10-11]聯合用于大腸癌、胃癌、乳腺癌的術后化療，實驗提示雷替曲塞用于直腸癌根治術中經直腸上動脈灌注化療的方法簡便易行，且術中及術后在胃腸道毒性反應、血液學毒性反應、腎臟毒性反應、呼吸系統毒性反應，以及發熱、過敏、感染等不良反應。包括心功能、神經系統（意識、周圍神經等）毒性反應[12-15]，吻合口瘺發生率及術后患者腹脹的程度等方面與常規手術治療患者無明顯差異，雷替曲塞用于直腸癌術中灌注化療的安全性可以被初步證實。

本研究由于收錄的患者數量有限，統計數據可能存在局限性。另外，雷替曲塞的價格偏高，患者承受能力受限制。我們更加期待低價的藥物出現使更多的患者受益。

[1]Lopez-Kostner F，Lavety IC，Hool GR，et al.Total mesorectal excision is not necessary for cancers of the upper rectum[J].Surgery，1998，124（4）：612-617.

[2]萬德森.結直腸癌根治術術中化療的研究概況[J].癌癥，2009，19（12）：1068-1071.

[3]萬德森.輔助化療[M].北京：中國醫藥科技出版社，2004:148-161

[4]Enker WE.Total mesorectal excision：the new golden stangard of surgery for rectal cancer[J].Ann Med，1997，29：127-133

[5]Poon MA，O’Cnnell MJ，Moertel CG，et al.Biochermical modulation of fluorouracil：evidence of significant improvement ofsurvival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma[J].J Clin Oncol，1989，7（10）：1407-1418.

[6]Nordlinger B，Sorbye H，Glimelius B，et al.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer （EORTC Intergroup trial 40983）：a randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371（9617）：1007-1016.

[7]Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

[8]Lenz HJ，Van Cutsem E，Khambata-Ford S，Mayer RJ，Gold P，Stella P，et al.Multicenter phase Ⅱ and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan，oxaliplatin，and fluoropyrimidines[J].J Clin Oncol，2006，24：4914-4921.

[9]Douillard JY，Cunningham D，Roth AD，et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer：a multicentre randomised trial[J].Lancet，2000，355（9212）：1041-1047.

[10]Sato KT，Lewandowski RJ，Mulcahy MF，et al.Unresectable chemorefractory liver metastases：radioembolization with 90Y microspheres-safety，efficacy，and survival[J].Radiology，2008，247（2）：507-515.

[11]Raymond E，Buquet-Fagot C，Djelloul S，et al.Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon，breast and ovarian cancers[J].Anti-cancer Drugs，1997，8：876-885

[12]Del Freo A，Fiorentini G，Sanguinetti F，et al.Hepatic arterial chemotherapy with oxaliplatin，folinic acid and 5-fluorouracil in pre-treated patients with liver metastases from colorectal cancer[J].In vivo，2006，20（6A）：743-746.

[13]Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment insolid tumors：European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada[J].J Natl Cancer Inst，2000，92：205-216.

[14]Kern W，Beckert B，Lang N，et al.Phase Ⅰ and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin incombination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer[J].Ann Oncol 2001，12：599-603.

[15]Ducreux M，Ychou M，Laplanche A，et al.Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases：a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationaledes Centresde Lutte Contrele Cancer[J].J Clin Oncol，2005，23：4881-4887.