希羅達聯合新輔助化療治療老年晚期耐藥乳腺癌的臨床價值

張 建 艾冬梅 王 欣 俞宏偉 王淑琴

1.河北省衡水市第二人民醫院 河北省衡水市腫瘤醫院腫瘤科，河北衡水 053000；2.河北醫科大學第四醫院腫瘤內科，河北石家莊 050011

希羅達是一種氟尿嘧啶口服衍生物。據報道在蒽環類及紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌仍有26%有效率。本研究采用希羅達口服聯合新輔助化療方案來治療老年晚期耐藥乳腺癌取得了較滿意的效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年10月～2011年10月衡水市第二人民醫院（以下簡稱“我院”）乳腺癌術后復發或轉移的老年女性患者84例，年齡62～75歲，中位年齡65.5歲，全身狀況Karnofsky評分≥60分，病理診斷明確。其中浸潤性導管癌78例，髓樣癌6例，有可測量之病變。淋巴結轉移43例，胸壁皮膚轉移27例，肺轉移10例，胸膜轉移2例，肝轉移2例，骨髓、心、肝、腎功能正常。預計生存時間在3個月以上。近1個月內未用過放化療者。19例有放療史。全部病例雌激素受體（ER）陽性，均有內分泌治療史。排除腦、骨及肝內巨大轉移灶。將其隨機分為對照組和觀察組，各42例，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會通過，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組給予新輔助化療方案，即蒽環類聯合多西紫杉醇，具體為多西紫杉醇（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：13037701）70 mg/m2，持續 3 h 靜脈滴入，d1；表柔比星（杭州民生藥業集團公司，批號：1301219）85 mg/m2，靜脈滴入，d1。 每 3 周為 1 個療程。觀察組在對照組的基礎上，給予患者希羅達（上海羅氏制藥有限公司，批號：H20133024）每天2500 mg/m2，早晚2次飯后口服，連服14 d，休7 d，3周為1個周期，每3周為1個療程。化療周期完成后3周行療效評估。

1.3 療效及毒性反應評判標準[1]

療效按1981年WHO實體瘤近期客觀療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。有效=CR+PR。臨床收益=CR+PR+SD，毒性反應按WHO毒性反應分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 15.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

本研究對象均可評價療效，經3周治療后，結果顯示，對照組有效率為30.9%，臨床收益率為71.4%。觀察組有效率為83.3%，臨床收益率為92.9%，兩者有效率及臨床收益率比較，差異均有統計學意義（χ2=10.910、10.200，均 P ＜ 0.05）。 見表1。

2.2 兩組毒性反應比較

經3周治療后，兩組主要毒性反應為手足綜合征、骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉食差、ALT升高、AST升高，兩組在上述方面比較，差異均有統計學意義（χ2=14.357、12.384、10.887、14.035、12.006、15.612，均 P ＜0.05）。 見表2。

表1 兩組療效比較[n（%）]

表2 兩組毒性反應比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤，發病率呈上升趨勢，但是病死率卻呈下降趨勢，其治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、內分泌治療和新的生物治療。乳腺癌的化療藥物從環磷酸胺、甲氨蝶吟、氟尿嘧啶，發展到蔥環類藥物（阿霉素、表阿毒素），目前較多應用的為紫杉醇、多西紫杉醇的聯合化療方案，該聯合化療方案已成為乳腺癌復發轉移最有活性的解救治療方案之一。但仍有部分患者存在相應的并發癥，如輔助治療后1年內乳腺癌復發；治療初期有效，繼續治療時病情有所進展，即所謂的蒽環類、紫杉類耐藥[1-4]。蒽環類治療失敗的患者可選擇的方案主要有XT（卡培他濱，多西紫杉醇），GT（吉西他濱，紫杉醇）。而紫杉類治療失敗的患者目前尚無標準方案推薦[5]。鑒于老年患者機體較弱，抵抗力不強的，選擇合適的藥物至關重要。

希羅達是新一代新型氟尿嘧啶口服衍生物，在胃腸道以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內被代謝為有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶（5-Fu）。胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）是希羅達活化過程中的最后一個酶，TP在腫瘤組織中濃度較高，尤其在乳腺癌、胃癌、結直腸癌中的濃度明顯高于正常組織[6]。口服后在體內先受羧酸酯酶作用轉化稱為5'-脫氧-氟尿嘧啶核苷（5'-DFCR）再轉化為 5'-脫氧氟尿苷（5'-DFUR），最后選擇性地在腫瘤組織中經TP的活化生存5-Fu。腫瘤組織中TP濃度遠高于正常組織，致使腫瘤細胞DNA及PNA的合成障礙，達到抗腫瘤作用，故具有選擇性靶向性的抗腫瘤作用[7-10]。因此，癌組織內可使更多的希羅達轉化為5-Fu，而在正常組織中的機會就小，從而避免了5-Fu對正常組織的損傷，故腫瘤內5-Fu濃度高，而5-Fu對全身毒副作用明顯降低。

國外研究報道，希羅達對蒽環類及紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌仍有20%～40%的療效及良好耐受性[11]。國內劉曉晴等[12]報道希羅達單藥治療復發轉移乳腺癌有效率為36.4%。王濤等[13]報道69例復發轉移乳腺癌希羅達單藥治療，總有效率為16.0%，臨床獲益率為27.5%，疾病控制率為75.4%，而不良反應在Ⅰ～Ⅱ度。周嵐等[14]報道60例復發轉移乳腺癌患者采用單藥希羅達治療有效率為26.7%，不良反應輕。本文均為老年患者取得了30.9%的有效率，較文獻報道療效略高，分析原因可能與皮膚、軟組織轉移病例多、敏感性較高以及用蒽環類和紫杉類周期較少有關[15-18]。

從毒性反應看，手足綜合征發生率較高，達30.9%，臨床收益率為71.4%，與文獻報道基本一致，2例重度手足綜合征表現為肢體麻木、疼痛、皮膚色素沉著、大泡、水泡。2周后，病變緩解但被迫停藥。經局部清潔創面、口服 VitB1、VitB6、VitE，靜點氟美松及抗感染治療，病變愈合，遺留皮膚色素沉著、增厚、硬化，呈硬皮病樣表現，可能系5-Fu經雙氫吡啶脫氫酶分解代謝產生代謝產物引起神經血管皮膚有關[19-21]。2例重度骨髓抑制經搶治緩解。其他反應較輕，未經處理均可耐受。

希羅達在蒽環類及紫杉類藥物失敗的晚期乳腺癌療效確切，使用方便，耐受性好，毒性較低，為老年晚期耐藥乳腺癌患者提供了一種新的細胞毒靶向藥物。

[1]杜忠海，牛術仙，王曉玲，等.希羅達治療老年晚期耐藥乳腺癌的臨床觀察[J].實用全科醫學，2008，6（1）：44-45.

[2]石國強，胡熤強.卡培他濱單藥治療12例老年晚期消化道腫瘤療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2003，10（5）：458-459.

[3]劉莉萍，歐陽取長，曹敏，等.TX與TP方案治療蒽環類耐藥晚期乳腺癌的療效對比觀察[J].山東醫藥，2011，51（34）：37-38.

[4]錢正子，王華慶，劉賢明，等.卡培他濱聯合多西紫杉醇治療蒽環類耐藥的晚期乳腺癌[J].中華乳腺病雜志：電子版，2007，1（5）：146-149.

[5]龔暢，陳怡，賈衛娟，等.芳香化酶抑制劑新輔助內分泌治療三苯氧胺耐藥的老年性局部晚期乳腺癌的研究[J].嶺南現代臨床外科，2010，10（5）：346-348.

[6]Miwa M，Nishida UM，Ishikawa ST，et al.Design of a navel oral fluoropyrimidine carbamate.Capecitabine.Which enerates 5-Fluorouracil selectively in tumors by engymes concentrated in human liver and cancer tissue[J].Eur Cancer，1998，34：1274-1278.

[7]Blum JL，Dieras V，Lo Russo PM，et al.Multicente，phrase II study of capecitabien in taxane-pretreated metastastic breast carcinoma patients[J].Cancer，2001，92：1759-1767.

[8]孫燕，周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].4版.北京：人民衛生出版社，2003：592-595.

[9]王寶成，畢經旺，李志.靶向化療-氟尿嘧啶類藥物的研究進展[J].國外醫學：腫瘤分冊，2001，28（6）：447-451.

[10]Blum JL，Jones SE，Buzdar AU，et al.Multicenter phase Ⅱstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，1999，17：485-493.

[11]TalbotDC，MoiseyenkoV，VanBelleS，etal.Randomised，phaseⅡ trial comparing oral capecitabine（Xeloda）with paclitaxel in patients with metastatic/advanced breast cancer pretreated with anthracyclines[J].Br J Cancer，2002，86：1367-1372.

[12]劉曉晴，宋三泰，管忠震，等.希羅達治療復發轉移乳腺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2002，24（1）：71-73.

[13]王濤，江澤飛，宋三泰，等.單藥希羅達治療復發轉移性乳腺癌的療效觀察[J].中華腫瘤雜志，2004，26（6）：379-381.

[14]周嵐，陳焰，楊宏凱.卡培他濱治療晚期乳腺癌60例臨床觀察[J].中國實用醫藥雜志，2010，5（25）：45-46.

[15]王妍，賈羽峰，井明晰，等.新輔助化療對乳腺癌的療效及影響因素分析[J].中國醫藥導報，2013，10（11）：45-47.

[16]方偉達，梁文勇，余其昌.多西他賽聯合希羅達治療轉移性乳腺癌的臨床觀察[J].中國醫藥導報，2011，8（15）：76-77.

[17]姚樂申，張保國，李燕，等.vimentin在三陰性乳腺癌中的表達及臨床意義[J].實用老年醫學，2012，26（6）：466-469.

[18]曾娟紫，吳國武.卡培他濱在蒽環和紫杉類失敗的晚期乳腺癌中療效與安全性的分析[J].中國醫學創新，2013，10（5）：41-42.

[19]趙曉光，宋明霞，張艷珠.希羅達單藥治療老年晚期胃癌的臨床觀察[J].中國醫學創新，2012，9（20）：41-42.

[20]陸鵬，楊鐵建，王林梅.順鉑聯合重組人白介素-2治療乳腺癌胸腔積液的臨床觀察[J].中國現代醫生，2012，50（36）：54-55.

[21]呂萍，余江流.新輔助化療治療乳腺癌的效果及其影響因素分析[J].中國現代醫生，2012，50（32）：32-34.