吉西他濱和順鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

陳勝佳 莊武 鄒思平 蔣侃 吳標(biāo)

非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是目前常見危害人類健康的惡性腫瘤，該病早期發(fā)現(xiàn)困難，多數(shù)患者診斷時(shí)已經(jīng)是肺癌晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會(huì)，晚期NSCLC化療效果差，盡管新藥(吉西他濱、紫杉類、長春瑞濱)和鉑類聯(lián)合組成的第三代化療方案療效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限，越來越多的資料表明，抗血管生成藥物與化療藥聯(lián)合有可能提高療益，帶來生存受益［1］。國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)與NP(長春瑞濱+順鉑)方案聯(lián)合具有協(xié)同作用，不僅提高了晚期NSCLC治療有效率，而且顯著提高了患者生存率，不良反應(yīng)無明顯增加，具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景［2］。我科自2008年至今采用吉西他濱和順鉑聯(lián)合恩度治療晚期非小細(xì)胞肺癌，將其療效和不良反應(yīng)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)病理學(xué)檢查確診的初治NSCLC患者，需要接受全身化療的晚期NSCLC患者;按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1 版至少有一個(gè)可測量的腫瘤病灶;ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0～2分;預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;符合全身化療指征，包括外周血象、血小板計(jì)數(shù)基本正常，心臟、肝臟和腎功能無明顯異常;沒有未愈合的傷口;既往對(duì)生物制劑沒有嚴(yán)重過敏反應(yīng);有明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移癌患者不能入組。共有38例患者入組，其中男25例，女13例;年齡33歲～73歲，中位年齡54歲;腺癌28例，鱗癌8例，腺鱗癌2例;根據(jù)癌癥分期手冊(第七版)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)，IIIA期2例，IIIB期6例，IV期30例;ECOG評(píng)分0～1分29例，2分9例;無吸煙者25例，有吸煙者13例。

1.2 治療方法 吉西他濱1000 mg/m2加入100 ml生理鹽水中靜脈滴注30 min，第1，8天，順鉑75 mg/m2加入250 ml生理鹽水中靜脈滴注，第2天，恩度注射液7.5 mg/m2加入500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，滴注時(shí)間3～4小時(shí)，第1～14日，每21 d為一周期。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST 1.1版對(duì)治療的患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每2個(gè)治療周期進(jìn)行一次腫瘤影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。客觀緩解率(objective re-sponse rate，ORR)是指CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD占全組患者的百分率。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)是指患者首次化療用藥到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。生存期(overall survival，OS)是指患者首次化療用藥到死亡的時(shí)間。按照美國國立癌癥研究所的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTC AE)(第3版)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS Statistics 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，療效和臨床特征相關(guān)性采用Fisher'精確檢驗(yàn)，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PFS和OS采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 療效 38例患者中，無CR病例，PR 13例，SD 17例，PD 8例，ORR為34.2%，DCR為78.9%。本組中位PFS為4.6個(gè)月，95%CI為2.600～6.600個(gè)月。隨訪到2012年11月，38例患者23例已死亡，中位 OS為13.5個(gè)月，95%CI為9.599～17.401個(gè)月，1年生存率42.1%。

2.2 癥狀改善情況 全組38例患者，20例有肺癌相關(guān)癥狀改善(52.6%)，臨床上表現(xiàn)為咳嗽減輕，胸痛好轉(zhuǎn)，乏力、食欲改善和體力狀態(tài)好轉(zhuǎn)等，13例PR患者中肺癌相關(guān)癥狀有改善占10例(76.9%)，17例SD患者中肺癌相關(guān)癥狀有改善占9例(52.9%)，8例PD患者中肺癌相關(guān)癥狀有改善占1例(12.5%)。Fisher'精確檢驗(yàn)提示:PR患者的肺癌相關(guān)癥狀改善率優(yōu)于PD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，提示肺癌相關(guān)癥狀改善情況與客觀有效率有關(guān)。

2.3 不良反應(yīng) 本組最常見的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，臨時(shí)床上主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞下降和血小板降低。非血液學(xué)主要是惡心、嘔吐、乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等，未發(fā)現(xiàn)咯血，心律失常、心肌缺血、高血壓等心血管不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)見表1。

表1 吉西他濱和順鉑聯(lián)合恩度治療NSCLC不良反應(yīng)(例)

3 討論

1971 年Folkman提出腫瘤生長需要依賴腫瘤血管形成的觀點(diǎn)，開創(chuàng)了腫瘤治療一個(gè)新研究領(lǐng)域，通過抑制腫瘤新生血管從而達(dá)到控制腫瘤目的［3］。ECOG4599研究［4］納入878例的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)后分成紫杉醇和卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療組與單純紫杉醇和卡鉑治療組進(jìn)行比較，加用貝伐單抗組的客觀有效率、無進(jìn)展生存期和中位生存期均明顯優(yōu)于對(duì)照組。這一結(jié)果促使更多學(xué)者致力于抗腫瘤血管生成靶向治療。血管內(nèi)皮抑素(endostatin)最初是從鼠成血管細(xì)胞瘤株的培養(yǎng)液中提取分離得到的一種與細(xì)胞外基質(zhì)膠原羧基末端具有同源性的內(nèi)源性糖蛋白，它具有抗腫瘤血管生成作用，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用［5］。王金萬等［2］報(bào)道了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑平行對(duì)照多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)，恩度與長春瑞濱和順鉑聯(lián)合治療具有協(xié)同作用，同對(duì)照組相比，不僅提高了客觀有效率，而且顯著提高了患者生存率，不良反應(yīng)無明顯增加。韓寶惠等［6］報(bào)道了報(bào)道的一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，在紫杉醇和卡鉑化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度治療，可以降低患者的早期疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，恩度聯(lián)合治療組和對(duì)照組24周的無進(jìn)展生存率分別為78.3%和58.8%(P=0.017)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比為0.35(95%CI為0.13～0.90，P=0.030)，同對(duì)照組相比提高了客觀有效率，而恩度聯(lián)合治療組不良反應(yīng)無明顯增加。本研究入組38例患者結(jié)果顯示:ORR為34.2%，DCR為78.9%，中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月，同上述國內(nèi)二個(gè)臨床研究的結(jié)果相似，提示恩度與長春瑞濱和順鉑方案、紫杉醇和卡鉑方案以及吉西他濱和順鉑方案聯(lián)合，均能增加患者客觀有效率。本組13例PR患者的肺癌相關(guān)癥狀改善率明顯優(yōu)于8例PD患者，提示肺癌相關(guān)癥狀改善情況與客觀有效率相關(guān)。同吳標(biāo)等［7］報(bào)道的培美曲塞治療吉非替尼失敗的肺腺癌32例臨床觀察結(jié)果一致，晚期肺癌癥狀與肺癌本身引起的癥狀、腫瘤局部侵犯及腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀相關(guān)。有效治療后腫瘤縮小，其肺癌相關(guān)癥狀得到改善，ECOG體力狀態(tài)好轉(zhuǎn)。臨床上常可以根據(jù)患者腫瘤相關(guān)癥狀改善情況預(yù)估全身化療療效。

Schiller JH等［8］2002年報(bào)道了 ECOG 1594研究結(jié)果，該研究共有1105例晚期NSCLC患者隨機(jī)分組到健擇/順鉑化療組、紫杉醇/順鉑化療組、紫杉醇/卡鉑化療組和泰索帝/順鉑化療組。結(jié)果顯示這四組的客觀緩解率、中位生存期及一年生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，健擇/順鉑組中位進(jìn)展時(shí)間稍有延長。健擇/順鉑化療組血小板減少、貧血和腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率較高。紫杉醇/卡鉑化療組惡心和嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率最低，其他不良反應(yīng)發(fā)生率相似。本組常見的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性，臨時(shí)床上表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞下降和血小板降低。非血液學(xué)主要是惡心、嘔吐等，這些不良反應(yīng)考慮同吉西他濱和順鉑的不良反應(yīng)相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)咯血和心血管等同恩度有關(guān)的不良反應(yīng)。提示恩度聯(lián)合化療無明顯增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，吉西他濱和順鉑聯(lián)合恩度治療晚期非小細(xì)胞肺癌，有較好療效和安全性，具有較好臨床應(yīng)用前景。

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