82例乙型肝炎病毒相關性腎炎臨床及病理分析

陳香文，廖湘平，龔艷輝，李 慧，李建平，李淑梅 (.湖南省郴州市第一人民醫院，湖南 郴州 43000;.廣州醫學院第五附屬醫院，50700)

乙型肝炎(乙肝)病毒相關性腎炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是指由乙肝病毒(HBV)感染后HBV直接或間接誘發血清引起的繼發性免疫復合物性腎小球疾病［1］。HBV-GN臨床表現復雜多樣，病理類型輕重不一，臨床治療相對復雜。本文回顧性分研究HBV-GN的臨床及病理特點，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇:回顧性分析2000年1月～2012年10月年在郴州市第一人民醫院及廣州醫學院第五附屬醫院通過腎穿刺活檢后診斷為HBV-GN的82例患者的基本資料和臨床病理資料。所有患者均符合國內1989年HBV-GN座談會擬定的診斷標準［2］:①血清HBV標志物陽性;②患腎小球腎炎，并除外繼發性腎小球腎炎;③腎組織切片中找到HBV抗原。其中③為最基本條件。在血清HBV抗原陰性時但腎組織中HBV抗原陽性，診斷仍成立。所有患者均需除外其他繼發性腎小球腎炎，如狼瘡性腎炎、糖尿病腎病、紫癜性腎炎、丙型肝炎等。

1.2 一般資料:本研究中男48例，女34例;年齡6～70歲，平均(17.5±13.2)歲。臨床診斷為慢性腎炎35例，腎病綜合征30例，隱匿性腎炎17例。其中40例既往有明確的乙肝病史。臨床表現為蛋白尿81例(100%)，血尿36例(46.5%)，水腫38例(26.7%)。

1.3 實驗室相關檢查:對所有的病例行血常規、尿常規+沉渣、24 h尿蛋白定量，腎功能、肝功能、血脂、免疫球蛋白、補體C3、C4、心電圖、腎臟B超、胸片等檢查，同時查CysC。按其臨床表現分為腎病綜合征、腎炎綜合征、隱匿性腎炎及慢性腎衰竭四組。采用酶聯免疫吸附法測定血清 HbsAg、HbeAg、抗HBc、抗HBs、抗Hbe，前三項中任何一項或一項以上陽性，均定為乙肝感染標志物陽性。同時采用熒光定量PCR檢測血清HBV-DNA水平。

1.4 腎臟病理:腎組織在B超定位下經皮腎穿刺活檢取得，行光鏡及免疫熒光檢查。光鏡檢查:行石蠟包埋切片，厚度2 ～4 μm，分別行 HE、PAS、Masson和 PASM 染色;行免疫球蛋白(IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q)和 HBsAg、HBcAg免疫熒光染色。根據1995年WHO擬訂的腎小球疾病形態學類標準確定病理類型。

1.5 統計學處理:使用SPSS13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗;計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05時差異有統計學意義。兩變量之間采用相關性分析。

2 結果

2.1 病毒學檢查等指標:82例HBV-GN患者中，HBeAg陽性60例，HBeAg陰性 28例，其中 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml者53例，HBV-DNA定量 ＜105copies/ml者29例。同時對HBV-DNA定量分別與患者的24小時尿蛋白定量(24hupr)及CysC的水平做一相關性分析，結果如下表。相關性分析示與24hupr的r=0.832，與CysC的r=0.542，提示正相關，說明HBV-DNA滴度越高，24 hupr及CysC的水平越高。

表1 HBV-DNA與24hupr及CysC的相關性分析(±s)

表1 HBV-DNA與24hupr及CysC的相關性分析(±s)

HBV-DNA(copies/ml)例數 24hupr(g/L) CysC(mg/L)＞105 53 3.26±0.32 1.65±0.95＜105 29 2.43±0.22 1.05±0.85 r值 0.832 0.542 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 病理檢查結果

2.2.1 光鏡病理檢查結果:MN50例(60.96%)，MPGN11例(13.41%)，MsPGN7 例(8.54%)，IgAN6 例(7.31%)，SGN5例(6.10%)，FSGS2例(3.66%)。MN有與特發性MN不一致的病理，增厚的基底膜還常呈鏈環狀，并且伴有系膜增生。

表2 各臨床類型的病理分布(例)

表3 不同病理類型HBV-GN免疫球蛋白和HBV抗原沉積情況(例)

2.2.2 免疫熒光病理檢查結果:免疫熒光顯示多種免疫復合物同時沉積，沉積部位包括毛細血管壁外及系膜區。腎組織中HBsAg陽性 78例(95.12%)，HBeAg陽性 70例(85.36%)，兩者同時檢出為72例(87.80%);具體見表3。HBV-IgAN其中有6例IgAN，與特發性IgAN不同，其存在其他多種免疫復合物的存在。各種免疫沉積物的檢出率比較，無統計學差異(P＞0.05)。

3 討論

HBV-GN為HBV感染后一種肝外器官損害表現，目前認為其為免疫介導的腎小球腎炎。我國為乙肝大國，發患者群較多。本研究結果發現HBV-GN多見于兒童及青狀年，其中40歲以下占到了75.6%(62例)，小于18歲的兒童及青少年患病率，高于成人的61%(50例)，50歲以上只有20例(24.4%)，老年人較少見，與文獻報道相符合［3］，且男性高于女性。有研究認為好發于男性可能與體內激素水平及遺傳有關［1］。

本研究中HBV-GN出現多樣化的臨床表現，其中腎病綜合征最常見，出現大量蛋白尿及低蛋白血癥等，部分有腎小管功能受損異常［4］。同時也有發病數年肝、腎功能均可正常，僅以血尿及(或)蛋白尿為首發癥狀或者于體格檢查時被發現［5］。因此對可疑為HBV-GN患者需要行相關實驗室檢查及腎活檢免疫熒光病理檢查研究，以早期診斷。

本組資料顯示，對于HBeAg陽性和HBV-DNA定量＞105copies/ml的HBV-NG的患者，其 DNA定量的水平與24hupr及CysC的水平成正相關。CysC是較血清BUN、Cr有更高的敏感性和特異性，對于評價腎小球濾過率有非常重要的價值。其相關性提示HBV-DNA的載量與HBV-NG的發病機制密切相關，有研究發現治療后HBV-DNA滴度降低，臨床癥狀得到相應緩解［6］。故對于 HBV-DNA定量 ＞105copies/ml的患者，應相應行抗病毒治療，以盡可能的抑制病毒的復制，從而減少HBV-GN的發生及病情的進一步發展。但有文獻報道HBV抗原滴度存在波動性，時高時低，有時甚至可轉為陰性，并不與腎組織中HBV抗原的表達同步，而且血清HBV抗原檢測過程中存在方法敏感性問題，故即使HBV標志物全陰性也不能排除HBV-GN可能［7］。

本研究中HBV-GN常見的病理類型為MN 50例(60.96%)，MPGN 11 例(13.41%)，MsPGN 7 例(8.54%)，IgAN 6例(7.31%)，SGN 5例(6.10%)，FSGS 2例(3.66%)。兒童及青少年的病理類型以MN為主，而成人以MPGN多見［1］。HBV-GN中的MN除與特發性MN部分相同的病理改變外，尚可發現HBV-GN在光鏡下系膜增生明顯;而免疫熒光除IgG、C3呈顆粒狀沉積，還常有IgM、IgA、C1q等明顯沉積，提示HBV-GN不僅具有特發性MN的特點，還具有原發性MN病理特點，即表現為不典型MN，因此決定HBV-GN在臨床上與特發性MN不同的表現，提示在臨床上，多余不典型MN要特別注意HBV-GN可能。

HBV-GN的發病機制復雜，可能包括免疫復合物引起的各種損傷、病毒對腎臟的直接損傷、細胞免疫及自身免疫和遺傳因素等［2，8］。HBsAg和 HBcAg分子量大，與其相應抗體形成循環免疫復合物(CIC)后沉積于腎小球毛細血管袢，從而激活補體等造成免疫損傷，最終MN形成。本研究發現在免疫熒光中，HBV標志物與多種免疫球蛋白及補體沉積一致，提示免疫復合物參與HBV-GN的發病機制。病理檢查發現腎組織檢測出HbcAg，提示腎臟內有病毒復制，支持HBV-GN病毒直接感染腎;HBeAg分子量小，僅為(3.0～9.0)×104Da，帶正電荷的HBeAg，可以通過穿過帶負電荷的基底膜從而沉積于上皮下，與循環中帶負電荷的抗-HBe在上皮下結合形成原位免疫復合物引起腎臟損傷，形成膜增生性腎小球腎炎［9］。

綜合分析，HBV的臨床表現及病理類型多樣，對臨床可疑的患者需要盡早行腎活檢明確，同時HBV DNA復制情況可影響患者的臨床及腎臟病理損害，盡可能的抗病毒治療。因為HBV-GN的發病機制復雜，需要進行更多的基礎研究及大規模的多中心流行病學研究。

［1］ Zhang Y，Zhou JH，Yin XL，Wang FY.Treatment of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis:a meta-analysis［J］.World J Gastroenterol，2010，16(6):770.

［2］ 刁宗禮，張東亮，丁嘉祥，等.乙型肝炎病毒相關性腎炎發病機制研究進展［J］.現代生物醫學進展，2012，(2):377.

［3］ 劉樹軍，周麗英，姚廣川，等.小兒乙型肝炎病毒相關性腎炎臨床病理分析［J］.吉林醫學，2007，28(9):1064.

［4］ Zhou JH.Interpretation of the guidelines for diagnosis and treatment of HBV-associated glomerulonephritis［J］.Zhonghua Er Ke Za Zhi，2010，48(8):596.

［5］ Wei RB，Li P，Wu J，et al.Clinicopathological analysis on hepatitis B virus-associated glomerulonephritis in 205 patients［J］.Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2010，24(6):464.

［6］ Xu G，Duang Z，Wu X，Zou H，et al.Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephritis patients in Chinese:an open parallel controlled trial［J］.Clin Chem Lab Med，2011，49(6):1077.

［7］ Gwak GY，Lee CY，Lee DH，et al.Clinical impact of the development of YMDD mutants in hepatitis B virus-associated glomerulonephritis［J］.Hepatogastroenterology，2011，58(109):1291.

［8］ 耿興花，孫珉丹.乙型肝炎病毒相關性腎炎的研究進展［J］. 吉林醫學，2009，30(15):1702.

［9］ 王 剛，梁 東，劉華鋒.乙型肝炎病毒相關性腎炎的診療進展［J］. 醫學綜述，2012，(11):1695.