吉非替尼對比培美曲塞二線治療晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照臨床研究

戴宏宇 徐玲 夏春偉 陳文萍

肺癌是發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，并且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。在肺癌中，大約75%的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），而50%左右的NSCLC在初始診斷時(shí)即為晚期或已轉(zhuǎn)移[2]。2004年WHO的肺癌分類將NSCLC分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌、腺鱗癌和類癌等。最新版NCCN指南推薦對晚期NSCLC先需要明確病理組織類型，針對不同病理類型進(jìn)行后續(xù)的規(guī)范檢測和治療選擇。多西他賽或培美曲塞單藥化療，或小分子酪氨酸激酶受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）（吉非替尼或厄洛替尼）是推薦的非鱗型NSCLC的二線治療方案[3]。已有兩項(xiàng)大型III期臨床研究分別證實(shí)，培美曲塞和吉非替尼二線治療的療效和多西他賽相似，安全性更好[4,5]，但是直接對比吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期NSCLC的研究數(shù)據(jù)有限[6]。本研究旨在前瞻性觀察吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期非鱗型NSCLC的療效和安全性，并比較兩者對患者生活質(zhì)量的影響，從而為臨床二線藥物的合理選擇提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月-2012年8月在南京胸科醫(yī)院接受治療的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的晚期NSCLC患者46例，隨機(jī)分為兩組，培美曲塞組和吉非替尼組。入組標(biāo)準(zhǔn)如下：①病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的非鱗型NSCLC；②臨床分期為IIIb期或IV期；③均經(jīng)含鉑方案（不含培美曲塞）化療4個(gè)-6個(gè)周期后失敗；④至少具有一個(gè)或以上的可評價(jià)靶病灶；⑤ECOG PS評分0分-2分；⑥年齡18歲-75歲；⑦足夠的骨髓和器官功能。所有患者入組前均簽署知情同意書。

1.2 治療及評價(jià)方法 培美曲塞組：500 mg/m2，靜脈滴注，第1天使用，每21天為一個(gè)周期重復(fù)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。在應(yīng)用培美曲塞24 h前口服地塞米松，每天兩次，每次4 mg，連服3天；首次用培美曲塞前一周給予維生素B12 1,000 μg肌肉注射，每3個(gè)周期重復(fù)一次；首次用培美曲塞一周前口服金施爾康（每片含葉酸400 μg），每天一片，直至培美曲塞結(jié)束后21天。吉非替尼組：250 mg，口服，一日一次，連續(xù)服用至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)。兩組均每6周進(jìn)行影像學(xué)評價(jià)療效。參照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評價(jià)，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD），以CR+PR為客觀緩解率（objective response rate,ORR）。無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）為自隨機(jī)化分組開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。治療毒性反應(yīng)評價(jià)參照CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)分為0度-IV度共5個(gè)級別。采用FACT-L量表進(jìn)行生活質(zhì)量的評估，包含日常活動（7項(xiàng)）、社會/家庭生活（7項(xiàng)）、情緒（6項(xiàng)）、活動能力（7項(xiàng)）和肺癌附加關(guān)注的其它因素（9項(xiàng)）5個(gè)方面。每項(xiàng)均采用五級評分法：一點(diǎn)也不；有一點(diǎn)點(diǎn)；有幾分；頗有一些；非常多。評分時(shí)正向項(xiàng)直接計(jì)0分-4分，逆向項(xiàng)則反向計(jì)分，將各項(xiàng)得分相加即為總分。分別在治療前進(jìn)行基線評價(jià)，之后每個(gè)治療周期后進(jìn)行評價(jià)，直至疾病進(jìn)展或連續(xù)評價(jià)6個(gè)周期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)，對計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線特征 兩組患者的基本臨床特征見表1，兩組患者在性別、年齡、PS評分、吸煙狀態(tài)、病理亞型及疾病分期均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組患者的基線特征平衡，具有可比性。

2.2 療效評價(jià) 兩組患者的治療療效評價(jià)見表2。培美曲塞組：ORR 13.0%（3/23），疾病控制率（disease control rate, DCR） 30.4% （7/23），mPFS為3.1個(gè)月；吉非替尼組：ORR 17.3%（4/23），DCR 39.1%（9/23），mPFS為4.4個(gè)月。兩組的ORR、DCR和mPFS均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），無進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線見圖1。

2.3 不良反應(yīng)評價(jià) 46例患者均可進(jìn)行毒性評估，在培美曲塞組，中位治療周期為2（范圍1-10），中位治療時(shí)間為2.9個(gè)月，在吉非替尼組，中位治療時(shí)間是3.7個(gè)月，兩組的中位治療時(shí)間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在培美曲塞組，最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（n=9,39.13%）和乏力（n=8, 34.78%）；在吉非替尼，常見的不良反應(yīng)為皮疹（n=8, 34.78%）和腹瀉（n=4, 17.39%），見表3。這些不良反應(yīng)多為輕中度，經(jīng)臨床對癥支持治療均能得到有效的控制。

2.4 生活質(zhì)量評估 和治療前基線相比，培美曲塞組和吉非替尼組治療后生活質(zhì)量評分均有不同程度的改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吉非替尼組在情緒、活動能力及肺癌附加關(guān)注的其它因素方面較培美曲塞組改善更明顯，其差值比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的總評分較基線值均有改善（P＜0.05），但吉非替尼組的增幅更大（P＜0.05），見表4。

表 1 兩組患者的基本臨床特征Fig 1 The basic clinical characteristics of patients in the two groups

表 2 兩組患者治療療效的比較Fig 2 Comparison of the efficacy of treatments in the two groups

圖 1 無進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of progressive-free survival (PFS)

3 討論

肺癌是全球和我國發(fā)病率和死亡率均居首位的惡性腫瘤，并且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。NCCN指南推薦對EGFR基因突變陰性和ALK陰性或狀態(tài)未知的晚期NSCLC患者，含鉑雙藥化療或聯(lián)合抗血管生成藥物是一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多西他賽或培美曲塞單藥化療或EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）是二線推薦治療方案[3]。培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗代謝藥物，是葉酸類似物，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞可以從多個(gè)途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程的異常，從而起到抗腫瘤的作用[7]。一項(xiàng)非劣效III期臨床研究結(jié)果顯示，培美曲塞二線治療晚期NSCLC和多西他賽相比療效相似，安全性更好[4]。吉非替尼是一種口服的小分子EGFR-TKI，其作用機(jī)制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，實(shí)現(xiàn)靶向治療[8]。一項(xiàng)III期臨床研究[5]（INTEREST）結(jié)果顯示，對一線含鉑方案治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，吉非替尼和多西他賽相比，療效相似，服藥方便，患者耐受性更好。雖然這些藥物是臨床二線常用的方案，但是直接對比吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期NSCLC的研究數(shù)據(jù)有限[6]。

表 3 兩組患者治療不良反應(yīng)的比較Fig 3 Comparison of the toxicity of treatments in the two groups

表 4 兩組患者生活質(zhì)量評分Fig 4 Comparison of the quality of life in the two groups

一項(xiàng)前瞻性III期臨床研究[9]結(jié)果顯示，培美曲塞對非鱗癌療效優(yōu)于鱗癌，而IPASS研究[10]證實(shí)，吉非替尼對不吸煙腺癌的優(yōu)勢人群具有更好的療效。近年來，隨著腫瘤個(gè)體化治療的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變是吉非替尼有效的療效預(yù)測因子，而優(yōu)勢人群的本質(zhì)是不吸煙腺癌患者EGFR基因突變比率較高，達(dá)到59.7%[10]。根據(jù)腫瘤生物標(biāo)記物來選擇治療是大勢所趨，然而在現(xiàn)有的臨床工作中，二線治療前再次獲取腫瘤標(biāo)本困難重重，包括患者的意愿，經(jīng)濟(jì)因素，取材困難以及腫瘤標(biāo)本異質(zhì)性等因素，因此根據(jù)臨床特征來給患者選擇合適的二線治療方案意義很大。EGFR基因突變檢測的方法主要有直接測序法和ARMS法，目前患者需要自費(fèi)檢測，本研究入組的患者均按照NCCN指南要求，建議進(jìn)行EGFR基因突變檢測，但由于患者意愿、經(jīng)濟(jì)因素等的限制，愿意進(jìn)行檢測的僅有個(gè)別患者，因此未對EGFR基因突變狀態(tài)進(jìn)行分析。本研究選擇非鱗型晚期NSCLC作為研究對象，頭對頭比較培美曲塞和吉非替尼治療的療效和安全性，研究結(jié)果顯示，培美曲塞組的ORR 13.0%（3/23），DCR 30.4%（7/23），mPFS為3.1個(gè)月；吉非替尼組的ORR 17.3%（4/23），DCR 39.1%（9/23），mPFS為4.4個(gè)月。兩組的ORR、DCR和mPFS均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。韓國一項(xiàng)III期臨床研究[11]采用吉非替尼和培美曲塞治療既往一線含鉑方案治療失敗的不吸煙晚期肺腺癌患者，結(jié)果顯示，吉非替尼的mPFS優(yōu)于培美曲塞（9.0個(gè)月 vs 3.0個(gè)月，P=0.000,6）。這與本研究結(jié)果不一致，可能與該研究入組人群為不吸煙腺癌患者，而本研究入組為晚期非鱗型NSCLC有關(guān)。TKI治療EGFR突變患者的有效率達(dá)到了70%以上，IPASS研究[10]顯示，不吸煙腺癌患者EGFR基因突變率為59.7%，吉非替尼治療的有效率為47%，而非鱗癌患者的EGFR突變比例約為30%。

培美曲塞最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（n=9, 39.13%）和乏力（n=8, 34.78%）；吉非替尼最常見的不良反應(yīng)為皮疹（n=8, 34.78%）和腹瀉（n=4,17.39%），這些不良反應(yīng)多為輕中度，經(jīng)臨床對癥支持治療均能得到有效的控制。

在我國，80%以上的肺癌患者在診斷時(shí)已屬晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會，藥物治療成為主要的姑息治療手段，以往的治療療效評價(jià)多采用客觀有效率，生存時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行量的分析，往往忽視了患者自身的感受。近年來，隨著醫(yī)學(xué)模式由生物醫(yī)學(xué)向生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，生活質(zhì)量在腫瘤學(xué)領(lǐng)域越來越受到重視，已經(jīng)成為國際公認(rèn)的臨床治療終點(diǎn)目標(biāo)之一，生活質(zhì)量也是對患者進(jìn)行整體狀況評估、預(yù)后預(yù)測及療效評價(jià)必要的參考指標(biāo)[12,13]。本研究采用FACT-L量表來評估兩種治療方案對患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示，和治療前基線狀態(tài)相比，培美曲塞和吉非替尼均能不同程度地改善患者的生活質(zhì)量，和培美曲塞相比，吉非替尼在情緒、活動能力及肺癌附加關(guān)注的其它因素方面較培美曲塞改善更明顯，提示兩種藥物均能改善患者的生活質(zhì)量，而吉非替尼改善更明顯。

綜上所述，吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期非鱗型NSCLC的近期療效相似（ORR、DCR、mPFS），不良反應(yīng)各異，培美曲塞最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和乏力；吉非替尼最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，并且多為輕中度，經(jīng)臨床對癥支持治療均能得到有效的管理。培美曲塞和吉非替尼均能改善患者的生活質(zhì)量，但是吉非替尼的改善更明顯。但由于本研究樣本量有限，還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更全面分析，為臨床治療選擇提供更多的理論依據(jù)。