甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療類風濕關節炎的效果分析

李念羊 吳寧寧 張 培

西安市灞橋區新合社區衛生服務中心，陜西西安 710027

甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療類風濕關節炎的效果分析

李念羊 吳寧寧 張 培

西安市灞橋區新合社區衛生服務中心，陜西西安 710027

目的探討甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療類風濕關節炎的臨床療效。 方法將2010～2012年本院收治的80例類風濕關節炎患者隨機分為甲氨蝶呤組和甲氨蝶呤聯合曲安奈德組（聯合組），每組40例，兩組均給予口服雷公藤總苷抗免疫治療，肌注四氫葉酸鈣，甲氨蝶呤組在常規治療基礎上應用甲氨蝶呤治療，聯合組在常規治療基礎上應用甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療，觀察兩組臨床療效。 結果 甲氨蝶呤組顯效21例，好轉14例，無效5例，總有效率為87.5%，聯合組顯效27例，好轉12例，無效1例，總有效率為97.5%，聯合組總有效率高于甲氨蝶呤組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療類風濕關節炎療效確切且顯效快，值得臨床推廣應用。

甲氨蝶呤；曲安奈德；類風濕關節炎；療效

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對稱性多關節炎為主要臨床表現的異質性、系統性、自身免疫性疾病。甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，具有很強的免疫抑制作用[1]；曲安奈德為腎上腺皮質激素類藥物，具有顯著的抗炎作用和免疫抑制作用[1]，兩者在RA的治療中均有重要作用。本院2010年4月～2012年12月應用甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療RA患者40例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文80例RA患者中，男30例，女，50例，年齡40～60歲，平均51歲。所有患者經美國風濕病協會（ACR）修訂的RA分類標準診斷為RA。將80例患者隨機分為甲氨蝶呤組和甲氨蝶呤聯合曲安奈德組（聯合組）各40例，甲氨蝶呤組40例，女性26例，男性14例；年齡16～78歲，平均40歲，病程3個月～22年，類風濕因子陽性28例，手足X線片有病損表現22例。聯合組40例，女性24例，男性16例；年齡17～69歲，平均40歲，病程6個月～18年，類風濕因子陽性26例，手足X線片有病損表現24例，兩組一般資料差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。

1.2 治療方法

甲氨蝶呤組給予0.9%氯化鈉溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支靜脈滴注，每日1次。聯合組給予0.9%氯化鈉溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支靜脈滴注，曲安奈德50 mg+維生素B120.5 mg+維生素B1100 mg+2%利多卡因5 ml混懸液肌內注射1次。兩組患者均配合5%葡萄糖250 ml+四氫葉酸鈣[1]100 mg×1支靜脈滴注，雷公藤總苷[1]3片（每片10 mg），每日3次口服。兩組均以7 d為1個療程，連續用藥2個療程。

1.3 觀察項目

觀察患者主要臨床癥狀與體征，包括關節疼痛數、關節腫脹數、握力、關節晨僵時間；記錄治療前后紅細胞沉降率（血沉），C反應蛋白，類風濕因子及雙手、腕、足、膝關節X線檢查情況；統計兩組藥物不良反應。

1.4 療效判定標準

顯效：關節疼痛、晨僵、夜間疼痛消失，關節腫脹，握力基本正常，血沉、C反應蛋白正常，類風濕因子轉陰或滴度下降超過2個倍數級，雙手、腕、足踝關節X線檢查與治療前對比無進展；好轉：夜間不痛、晨僵時間縮短75%，握力較以前有所增加，類風濕因子滴度降低，X線檢查無明顯改變；無效：癥狀、體征、實驗室指標均無明顯改變。總有效=顯效+好轉。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

甲氨蝶呤組總有效率為87.5%，聯合組總有效率為97.5%，聯合組總有效率高于甲氨蝶呤組，差異有統計學意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組臨床癥狀療效比較[n（%）]

3 討論

3.1 概述

RA是以對稱性多關節炎為主要臨床表現的異質性、系統性、自身免疫性疾病。常見癥狀是關節腫痛，晚期可引起關節強直、畸形和功能嚴重受損。關節炎為對稱性，開始在小關節，以后可累及較大關節，表現為關節腫脹、疼痛、僵硬，關節僵硬以晨間起床后最為明顯，活動后減輕，稱為晨僵，晨僵程度和持續時間可作為病情活動性的判定指標之一[2]。本病呈全球性分布，是造成人類喪失勞動能力和致殘的主要原因之一。我國RA的患病率為0.32%～0.36%，略低于0.5%～1.0%的世界水平。

3.2 臨床表現

RA的臨床表現差異很大，典型疾病的起病隱匿，經過幾周或幾個月的時間，癥狀呈逐漸緩慢的發展。少見病例發作呈急性，且累及多關節。影響雙手的掌指關節（MPC）和近端指關節（PIP）的對稱性關節炎是最具有特征性的早期臨床表現。大部分患者有與僵硬、發熱、壓痛和疼痛相關的腫脹，而這些癥狀的特點是在上午加重。滑膜的水腫與增殖導致僵硬從而干擾關節的活動。

RA累及關節的數目變化很大，但大部分病例最終累及多關節，但是最常影響的是外周關節，除頸椎外較少影響脊柱關節。手的PIP和MCP關節、腕、肘、踝、跖趾關節（MTP）和顳下頜關節最常受累，肩、髖和環杓關節較少被累及。

雖然RA主要表現為關節的受累，但它也是一種系統性炎癥性疾病，大多數患者都有非特異性癥狀，如疲乏、不適、低熱和抑郁，這些癥狀可能在明顯的關節炎出現前數周或數月出現。因為這些癥狀可多可少，尤其是在疾病開始時，所以延遲數月才做出RA診斷的情況并不少見[3]。

3.3 發病機制

RA發病機制尚未完全明確，目前臨床多數認可的發病機制有兩種，一是血管外免疫復合物的形成激發了炎癥反應，二是細胞過敏引起的炎癥。另外免疫紊亂也被認為是RA主要的發病機制，以活化的CD4+T細胞和MHC-Ⅱ型陽性的抗原遞呈細胞（APC）浸潤滑膜關節為特點。滑膜關節組織的某些特殊成分或體內產生的內源性物質也可能作為自身抗原被APC呈遞活化CD4+T細胞，啟動特異性免疫應答，導致相應的關節炎癥狀[4]。

RA病變的組織變化雖可因部位而略有變異，但基本變化相同，其特點有：①彌漫或局限性組織中的淋巴或漿細胞浸潤，甚至形成淋巴濾泡；②血管炎伴隨內膜增生，管腔狹小、阻塞，或管壁的纖維蛋白樣壞死；③類風濕性肉芽腫形成[5]。

3.4 治療

RA治療目的為減輕疼痛，緩解癥狀，控制病情發展，阻止不可逆的骨的改變及關節功能變化，盡可能地保護關節和肌肉的功能，以改善患者的生活質量。治療原則一般為早期診斷，盡早使用慢作用藥物和控制病情藥，治療方案和用藥劑量應高度個體化，注意風險、療效的比率[6]。

10 %～20%的RA患者病情快速進展，在1～2年內發展成嚴重殘疾。另外10%的患者病情減輕，能自行緩解。大部分患者表現為慢性反復發作，若早期積極治療，40%以上患者病情緩解。目前尚無準確預測預后的指標，一般來說，男性比女性的預后好，發病年齡晚者比發病年齡早者預后好[7]。

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，具有很強的免疫抑制作用，它選擇性地作用于增殖中的細胞，阻止免疫母細胞的進一步分裂增殖，對體液免疫的抑制作用較對細胞免疫的抑制作用強。甲氨蝶呤還具有很強的抗炎作用，其抗炎作用通過抑制細胞增殖以及抑制組胺等炎癥性介質來實現。甲氨蝶呤原為抗腫瘤藥，經劑量、用法調整后可用作免疫抑制藥，主要用于RA、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡、脊柱關節病的周圍關節炎、多肌炎、皮肌炎、多發性肉芽腫等自身免疫性疾病。

甲氨蝶呤的主要作用是在細胞內與二氫葉酸還原酶結合，拮抗二氫葉酸轉變為四氫葉酸（THF）而抑制DNA的合成。四氫葉酸鈣進入機體后通過四氫葉酸還原酶轉變為THF，從而能有效地對抗甲氨蝶呤的作用。應用免疫抑制劑量的甲氨蝶呤后24 h內再給適量甲酰四氫葉酸，可對抗甲氨蝶呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用。

甲氨蝶呤起效時間為1～2個月，用法為每周7.5～25.0 mg，可以口服、肌注或靜注。小劑量應用很少引起嚴重不良反應。常見不良反應有胃腸道癥狀、口炎、皮疹、脫發、轉氨酶升高，偶有骨髓移植、肝纖維化、肺間質病變（罕見但嚴重，可能危及生命），可引起流產、畸形，影響生育能力。英國風濕病協會推薦在應用甲氨蝶呤時需要篩查胸部X線片，監測全血細胞計數和肝、腎功能，用藥期間戒酒或限制飲酒量，在停藥后3個月內仍需要避孕。ACR推薦最初半年每個月檢測1次血常規、肝功能和肌酐，其后每1～2個月檢測即可；如果谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）在治療期間升高在2倍以內時2～4周后復查；ALT或AST升高在2倍以上3倍以下時要密切監測，每2～4周檢測肝功能，必要時減少甲氨蝶呤劑量；ALT或AST持續升高3倍以上或停用甲氨蝶呤后仍持續升高則需要考慮肝活檢。多項研究證實甲氨蝶呤治療RA肯定有效[8]。

曲安奈德為腎上腺皮質激素類藥物，其藥理作用有以下幾點。①抗炎作用：在藥理劑量能抑制感染性和非感染性炎癥，減輕充血，降低毛細血管通透性，抑制炎癥細胞（淋巴細胞、粒細胞、巨噬細胞等）向炎癥部位移動，阻止炎癥介質如激肽類、組胺、慢反應物質等發生反應，抑制吞噬細胞的功能，穩定溶酶體膜，阻止補體參與炎癥反應，抑制炎癥后組織損傷的修復等。②免疫抑制作用：藥理劑量的糖皮質激素可影響免疫反應的多個環節，包括抑制巨噬細胞吞噬功能，降低單核吞噬細胞系統消除顆粒活細胞的作用，可使淋巴細胞溶解，以致淋巴結、脾及胸腺中淋巴細胞耗竭。此作用對T細胞作用明顯，其中輔助性T細胞減少更顯著。曲安奈德還可降低自身免疫性抗體水平。基于以上抗炎及免疫抑制作用，曲安奈德可緩解變態反應及自身免疫性疾病的癥狀，對抗異體器官移植的排異反應，其抗炎和抗過敏作用較強且較持久，肌內注射后在數小時內生效，經1～2 d達最大效應，作用可維持2～3周。

雷公藤總苷具有較強的抗炎及免疫抑制作用，在抗炎方面，它能拮抗和抑制炎癥介質的釋放及實驗性炎癥及關節炎的反應程度。在抑制免疫作用方面，它能抑制T細胞功能，抑制延遲型變態反應，抑制白介素-1的分泌，抑制分裂原及抗原刺激的T細胞分裂與繁殖。可用于RA、紅斑性狼瘡、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等。

本文甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療RA有效率高于單用甲氨蝶呤，說明兩者聯合治療RA，療效確切，顯效快，所以臨床治療RA過程中提倡首選甲氨蝶呤聯合曲安奈德治療。

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[8]栗占國，胡大一.風濕免疫內科[M].3版.北京：北京科學技術出版社，2010：44-45.

Effect analysis of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in treatment of rheumatoid arthritis

LI Nian-yang WU Ning-ning ZHANG Pei

Xinhe Community Health Services Center of Baqiao District in Xi′an City of Shaanxi Province,Xi′an 710027，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in the treatment of rheumatoid arthritis.MethodsEighty patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from 2010 to 2012 were randomly divided into the methotrexate group and the methotrexate combined with triamcinolone acetonide group(combined treatment group),with 40 patients in each group.Both groups were given oral administration of tripterygium glycosides anti-immune therapy and intramuscular injection of leucovorin.The methotrexate group

methotrexate treatment on the basis of conventional treatment and the combined treatment group received methotrexate combined with triamcinolone acetonide treatment on the basis of conventional treatment.The clinical efficacy of both groups was observed.Result In the methotrexate group,21 patients were remarkably effective,14 patients improved and 5 patients were ineffective,with total effective rate of 87.5%;In the combined treatment group,27 patients were remarkably effective,12 patients improved and 1 patient was ineffective,with total effetive rate of 97.5%.The total effetive rate of combined treatment group was better than methotrexate group with statistically significant difference(P<0.05).ConclusionMethotrexate combined with triamcinolone acetonide is effective in the treatment of rheumatoid arthritis,worthy of clinical application.

Methotrexate;Triamcinolone acetonide;Rheumatoid arthritis;Efficacy

R593.22

A

1674-4721（2013）08（b）-0085-03

2013-06-21本文編輯：魏玉坡）