C T G方案誘導緩解治療全血細胞減少性急性髓性白血病的臨床觀察

楊海平 胡 萌 趙小強 閆 巖 阮林海

河南科技大學第一附屬醫院血液科，河南洛陽 471003

全血細胞減少性急性髓性白血病，由于發病時外周血白細胞減少，甚至粒細胞缺乏，多存在感染并發癥，易出現重度骨髓抑制。標準劑量化療耐受性差，并發癥多，緩解率低，治療難度大。因此，合理減低化療劑量，延長治療時間，提高緩解率成為此類白血病治療的研究方向。根據細胞周期理論，各種化療藥物主要是殺滅細胞增殖狀態的白血病細胞，對G0期細胞殺傷甚少，也是化療耐藥及復發的根本原因之一。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）可促使G0期白血病細胞進入增殖周期，使S期細胞數量相對增加，從而增加周期特異性化療藥物阿糖胞苷（Ara-C）的細胞毒作用，提高化療療效。本研究應用CTG方案進行初始誘導緩解治療全血細胞減少性急性髓性白血病，療效確切，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南科技大學第一附屬醫院血液內科2007年1月～2012年6月住院患者75例，男41例，女34例；年齡6～75歲，中位年齡40歲。所有患者均經骨髓細胞學、免疫組織化學染色、免疫表型分析、染色體及融合基因檢查確診，符合文獻[1]診斷標準。根據FAB及MIC分型診斷：M03例，M110例，M235例，M411例，M512例，M64例，本研究未納入急性早幼粒細胞白血病。發病時合并感染65例，其中，肺部感染20例，敗血癥15例，肛周膿腫6例，腸道感染15例，其他感染灶不明發熱9例。所有患者治療前白細胞（0.6～3.8）×109/L，中位數 2.3×109/L，骨髓象增生活躍60例，增生低下15例，原始細胞比例為25%～83%。根據治療方法的不同分為治療組35例和對照組40例，兩組的性別、年齡、分型、合并疾病狀況與實驗室診斷等指標對比，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

治療組35例患者應用CTG方案治療，選擇吡柔比星（THP）（國藥準字H20045983，浙江海正藥業股份有限公司）10 mg/m2靜脈滴注，每日1次，第1～8天使用；Ara-C （國藥準字H20054695，浙江海正藥業股份有限公司）10 mg/m2，第 1～14天使用，每12小時進行皮下注射；G-CSF（國藥準字S20030048東恒醫藥有限公司）100～200 μg/m2靜脈滴注，化療前1 d開始，共14 d。

對照組40例應用DA方案進行治療，采用柔紅霉素（DNR）（國藥準字H3302092浙江海正藥業股份有限公司）40 mg/m2，靜脈滴注，第 1～3天使用；Ara-C 100 mg/m2，每 12小時進行靜脈滴注，第1～7天使用，14 d為1個周期。兩組都在治療后3個月進行療效觀察。

治療組在白細胞>20×109/L時停用G-CSF，化療藥繼續應用；兩組都在第14天復查骨髓象，如增生活躍繼續阿糖胞苷應用至3～4周再次復查骨髓象，完全緩解或Ⅳ度骨髓抑制時停止治療。

1.3 支持治療

入住普通病房，病房每日紫外線消毒0.5 h，常規給予格拉司瓊止吐，水化、堿化，漱口水漱口，通便，高錳酸鉀溶液坐浴，預防口腔及肛周感染。有感染癥狀或體溫升高時立即送檢相關分泌物培養和血培養，并同時給予足量廣譜有效抗生素控制感染。用廣譜抗生素3～5 d體溫不降或上升者，給予抗真菌藥。血紅蛋白低于60 g/L或血小板低于20×109/L時，輸注紅細胞懸液和單采血小板支持治療。

1.4 療效評價

化療后的結果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），CR+PR為有效，具體評價標準參照文獻[1]。骨髓抑制分度參照WHO抗癌藥物毒性反應標準判定，分為0～Ⅳ度[2]。開始誘導治療8周內死亡屬于早期死亡。

1.5 統計方法

采用SAS 9.0軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果的比較

治療組有效率為85.7%，對照組有效率為62.0%，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 治療組和對照組療效評價（＊P＜0.05）

2.2 兩組不良反應的比較

主要的不良反應為骨髓抑制（表2），治療組白細胞最低值高，粒細胞缺乏恢復時間短，血小板恢復時間短，輸注血小板量少，兩組差異有統計學意義；其他不良反應包括肝功能異常、口腔炎、腎功能異常、胃腸道反應、脫發、ECG異常、口腔潰瘍等，因發生例數少，未進行統計學比較。

表2 治療組和對照組骨髓抑制情況的比較（±s）

表2 治療組和對照組骨髓抑制情況的比較（±s）

與對照組比較，*P＜0.05

組別 n 白細胞最低值（×109/L）粒缺恢復時間（d）血小板恢復時間（d）輸注血小板量（機采單位）治療組對照組35 40 0.48±0.12*0.26±0.15 7.23±1.25*10.28±1.84 11.06±1.11*14.07±1.69 3.67±0.38*5.41±0.76

3 討論

如果白血病新發時全血細胞減少甚至急性粒細胞缺乏，標準劑量化療可導致短時間外周血粒細胞迅速減少，增加感染機會，導致治療費用和風險增加。體外藥物試驗證明G-CSF能有效增強小劑量Ara-C對髓性白血病細胞的誘導凋亡作用[3]；G-CSF聯合小劑量Ara-C能夠誘導體外髓性白血病細胞的分化作用[4]。在化療前應用G-CSF，將處于G0期的白血病細胞動員至細胞增殖周期，提高化療的敏感性，顯著提高了化療效果，同時G-CSF也刺激骨髓殘存正常粒系祖細胞增殖，借以增加正常粒系恢復，降低了治療風險；日本學者Yamada等[5]于1995年首先應用預激方案（G-CSF+Ara-C+ACR）治療難治復發性急性髓性白血病，CR率達83.0%；國內亦有多篇文獻報道證實了該方案的確切療效。

THP為半合成的蒽環類抗腫瘤抗生素，藥理機制與阿霉素相近，結構上以吡喃環替代了阿霉素（ADM）氨基糖苷4′位上的羥基，其作用機制主要是快速進入細胞內，直接嵌入DNA分子，抑制DNA聚合酶，阻礙DNA的復制與轉錄，對G2期細胞作用最強，且與其他蒽環類化療藥無交叉耐藥，具有很強的抗腫瘤活性和廣泛的抗癌譜[6-8]。THP聯合化療方案已用于多種實體瘤及血液腫瘤的治療，取得了較好療效。一項前瞻、開放、隨機、多中心臨床研究表明，TA方案與DA方案治療初治急性髓性白血病患者的療效相當，但對于急性髓性白血病M2亞型，TA顯示出了較好的療效，而不良反應兩組間差異無統計學意義[9]。筆者嘗試以小劑量THP、Ara-C聯合G-CSF組成CTG預激方案，作為全血細胞減少的急性髓性白血病的初治誘導緩解方案，與傳統的DA方案相比，有效率和完全緩解率明顯提高，骨髓抑制程度和時間縮短，血小板恢復時間短，感染和出血并發癥少，具有明顯的臨床效果，值得臨床推廣應用，但該方案是否能提高總生存期和無事件生存率，有待更長期隨訪和更大樣本的觀察評價。

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[5]Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1995，9（1）：10-14.

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