“血戰(zhàn)”之藥物篇

蔡立英/編譯

X生物技術(shù)公司生產(chǎn)一種能降低心血管疾病發(fā)病率的單克隆抗體

●治療高血壓和高膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)藥物還有遺留問(wèn)題。但是，新藥為高危患者帶來(lái)了希望。

從街上的廣告牌到電視屏幕再到各種雜志，在美國(guó)，你隨處可見(jiàn)治療高血壓和高膽固醇的藥物。所有這些藥物占據(jù)了750億美元的全球市場(chǎng)份額。而且，他汀類藥物上市才短短20年，就已成為地球上最暢銷的藥物。然而，研究者已經(jīng)提出了質(zhì)疑，在一個(gè)人得心臟病之前為其開(kāi)出降膽固醇和降血壓的藥物是否有效，而且關(guān)于藥物副作用的問(wèn)題也使人不得安寧。同時(shí)，使用新方法治療這些疾病的新藥也正在研發(fā)中。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，全世界有1/3的成年人血壓偏高，死于中風(fēng)和心臟病的人中大約有一半是由高血壓引起的。美國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)每年耗費(fèi)1.31億美元用于治療高血壓。高血壓還是引發(fā)心血管疾病的主要原因，而心血管疾病是美國(guó)人健康的第一大殺手。

藥物可以通過(guò)多種方式降血壓：利尿劑能把鹽分和水分從血液中擠出去；β-受體阻斷劑能減慢心率、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑能減緩身體中血管緊縮素的產(chǎn)生，從而放松血管、降低血壓；鈣通道阻滯劑能阻滯鈣進(jìn)入心臟和動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞，軟化心臟的收縮，平緩血液的流動(dòng)。

一些研究者期望能支撐起我們對(duì)血壓在人體中是如何作用的基本理解。“血壓是一個(gè)很復(fù)雜的系統(tǒng)，”溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)的一位臨床藥理學(xué)家詹姆斯·懷特 （James Wright）說(shuō)，“當(dāng)藥物發(fā)揮作用降低血壓時(shí)，我們還在思忖血壓能低到多少，藥物會(huì)對(duì)血壓的峰值和波谷產(chǎn)生怎樣的影響。”

懷特說(shuō)研究者需要弄明白抗高血壓的藥物是通過(guò)降低心跳過(guò)程中的最高血壓 （心臟收縮壓）還是最低血壓（心臟舒張壓），抑或是收縮壓和舒張壓的差值（脈壓）來(lái)發(fā)揮作用的，以及是否涉及其他因素，比如血壓的易變性，也尚不可知。懷特正在研究不同種類的抗高血壓藥物，評(píng)估其對(duì)不同種類血壓的影響。同樣，法國(guó)里昂的晚期病人收容所的一位醫(yī)生弗朗索瓦·蓋菲耶（Francois Gueyffier）也建議對(duì)上了年紀(jì)的人的血壓重新評(píng)估，因?yàn)檠獕哼h(yuǎn)比人們一開(kāi)始認(rèn)為的更加易變。

藥物動(dòng)向

制藥公司正在尋找解決基本問(wèn)題的途徑。單克隆抗體也許最為人熟知的是治療關(guān)節(jié)炎，但是現(xiàn)在也被用于治療心血管疾病。X生物技術(shù)公司是一家位于美國(guó)得克薩斯州奧斯汀的制藥公司，正使用單克隆抗體治療血管再狹窄——心瓣手術(shù)后的血管再次變窄——以及一般的血管疾病。

單克隆抗體是治療這種疾病的一種新方法，得州休斯敦衛(wèi)理公會(huì)教徒醫(yī)院的心血管外科醫(yī)生侯薩姆·埃爾-賽義德（Hosam El-Sayed）說(shuō)，他與X生物技術(shù)公司合作過(guò)。2012年秋，X生物技術(shù)公司完成了新藥MABp1的第二期試驗(yàn)，這種藥物能抑制白細(xì)胞介素-1α的活性，防止與心臟病有關(guān)的炎癥。X生物技術(shù)公司公布了42位患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示服用MABp1藥物的患者的主要心血管疾病的發(fā)病率降低了58%。

大多數(shù)抗體使用老鼠細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生其生物學(xué)藥物。X生物技術(shù)公司醫(yī)學(xué)主管邁克爾·施特徹（Michael Stecher）說(shuō)，他們公司正在克隆人類抗體，而不是使用老鼠組織，這將使藥物更加安全和有效。

一些制藥公司沒(méi)有研制新藥，而是嘗試以新方法組合現(xiàn)有藥物。印度孟買(mǎi)的一家制藥公司研發(fā)的藥物“合劑”已經(jīng)開(kāi)始臨床試驗(yàn)，其中包括三種降血壓的藥物和一種降膽固醇的他汀類藥物。對(duì)倫敦大學(xué)瑪麗皇后學(xué)院的84名年過(guò)50歲的男性和女性進(jìn)行的一項(xiàng)為期三個(gè)月的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這種“合劑”降低了12%的血壓，降低了39%的低密度脂蛋白（LDL）含量——所謂的“壞膽固醇”。

降膽固醇藥物

若干種不同類型的藥物都能控制膽固醇，但是他汀類藥物是最受歡迎的。他汀類藥物能抑制HMG-CoA還原酶，從而阻斷了肝臟中膽固醇的生產(chǎn)。它們降低低密度脂蛋白的含量，提高“好膽固醇”——高密度脂蛋白的含量。

他汀類藥物無(wú)疑有助于降低高危人群的心臟病死亡率。一項(xiàng)對(duì)2萬(wàn)名高危患者為期11年的跟蹤研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物達(dá)5年的患者其主要心血管疾病的發(fā)病率相比控制組患者低23%。在發(fā)作過(guò)心臟病的人中，那些服用他汀類藥物的人遭受復(fù)合性心臟問(wèn)題，包括中風(fēng)、心臟病發(fā)作或者與心臟病有關(guān)的死亡的可能性要小18%-19%。

但是這些藥物并不是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的。根據(jù)最近的研究，服用他汀類藥物的患者中大約有10%的人遭遇了嚴(yán)重的藥物副作用，其中有5%—10%的患者肌肉和關(guān)節(jié)疼痛、1%—2%的患者血液中的肌酶輕度升高、0.001%的患者肌肉嚴(yán)重?fù)p傷甚至腎功能衰竭，內(nèi)分泌學(xué)家羅伯特·赫耶勒(Robert Hegele)說(shuō)，他在加拿大安大略省倫敦市西部大學(xué)研究他汀類藥物，“他汀類藥物在預(yù)防心臟病發(fā)作和中風(fēng)、延長(zhǎng)壽命、使心血管疾病的患者免于住院治療等方面的好處，使這些小風(fēng)險(xiǎn)相形見(jiàn)絀，但是藥物副作用對(duì)一些患者的治療而言仍是一道障礙。”

赫耶勒說(shuō)，雖然他汀類藥物自從20世紀(jì)80年代以來(lái)影響很大，但是對(duì)降低膽固醇方法的需求仍未得到滿足。“一些患者即使采用各種藥物組合，仍無(wú)法達(dá)到降低膽固醇的目的，而那些不能服用他汀類藥物的患者則代表了急需新療法的一類患者。”

他汀類藥物在治療膽固醇含量不正常的患者方面有著無(wú)可爭(zhēng)辯的地位——一般從膽固醇總含量達(dá)到每分升240毫克或者低密度脂蛋白（LDL）含量達(dá)到每分升130毫克開(kāi)始。但是醫(yī)學(xué)界對(duì)于他汀類藥物是否應(yīng)該用作預(yù)防劑的爭(zhēng)論由來(lái)已久。美國(guó)舊金山加利福尼亞大學(xué)的心臟病學(xué)家麗塔·雷德伯格（Rita Redberg）認(rèn)為，沒(méi)有證據(jù)能證明他汀類藥物對(duì)健康人有益。“他汀類藥物廣泛用于初級(jí)預(yù)防，但是人們對(duì)其益處并不清楚，”雷德伯格說(shuō)，“所以你們談?wù)摰氖情_(kāi)一個(gè)對(duì)生命質(zhì)量或者延長(zhǎng)壽命并無(wú)益處的藥物。”最樂(lè)觀的預(yù)計(jì)是每100個(gè)服用他汀類藥物達(dá)5年之久的健康人中，一個(gè)或兩個(gè)人能避免心臟病發(fā)作——但是也有一個(gè)人會(huì)得糖尿病，雷德伯格說(shuō)。

為了弄明白為什么他汀類藥物并非適用于每個(gè)人，一些研究者開(kāi)始研究膽固醇在人體內(nèi)的作用。膽固醇是人體細(xì)胞中必不可少的成分，從大腦到激素的所有人體細(xì)胞都有它的參與。“正是膽固醇把動(dòng)物和植物區(qū)分開(kāi)來(lái)，是它賜給我們?nèi)祟惿窠?jīng)系統(tǒng)和大腦。”美國(guó)麻省理工學(xué)院人工智能研究者斯蒂芬妮·瑟內(nèi)夫（Stephanie Seneff）如是說(shuō)，她最近把注意力轉(zhuǎn)向他汀類藥物研究。

瑟內(nèi)夫說(shuō)人們很容易把他汀類藥物的其他副作用，比如肌肉無(wú)力和記憶力減退，歸因于衰老而可能不認(rèn)為是服藥引起的。“許多人覺(jué)得是因?yàn)樗麄兝狭耍鴽](méi)有意識(shí)到是他汀類藥物使情況惡化的。”瑟內(nèi)夫說(shuō)。

取代他汀類藥物

他汀類藥物廣泛用于醫(yī)生的處方中，而研究者們也正在尋找替代物。現(xiàn)在有幾種以不同于他汀類藥物的作用方式降低LDL含量的療法正在研發(fā)中。

其中一種藥物是對(duì)抗一種叫做PCSK9的酶的單克隆抗體，這種酶會(huì)破壞低密度脂蛋白的受體。這種藥物叫做AMG145，在最近的一項(xiàng)對(duì)631名18歲至80歲的患者進(jìn)行的控制研究中進(jìn)行了藥物試驗(yàn)。試驗(yàn)進(jìn)行12周以后，相比于安慰劑組，每個(gè)月注射這種藥物的患者的低密度脂蛋白膽固醇降低了42%-50%。

“思路就是敵人的敵人就是朋友。”研究報(bào)告的作者、美國(guó)馬薩諸塞州波士頓的布里格姆婦女醫(yī)院的心臟病學(xué)家羅伯特·朱利亞諾 （Robert Giugliano）說(shuō)。這種藥物的研發(fā)者安進(jìn)公司正在計(jì)劃一項(xiàng)大型的在兩萬(wàn)名患者中進(jìn)行的第三階段研究。

另一類正在研制中的降低膽固醇的藥物通過(guò)阻斷肝臟中穿梭膽固醇的分子運(yùn)動(dòng)發(fā)揮作用。四種這樣的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑正在規(guī)劃中，走得最遠(yuǎn)的一種藥物是默克公司研制的名為Anacetrapib的藥物。默克公司現(xiàn)在正從歐洲、中國(guó)和美國(guó)招募3萬(wàn)名高危患者進(jìn)行為期4年的所謂“通過(guò)調(diào)脂作用隨機(jī)評(píng)價(jià)Anacetrapib的藥效（REVEAL）試驗(yàn)”的Anacetrapib藥物試驗(yàn)。這種藥物將與他汀類藥物一起服用以進(jìn)一步降低低密度脂蛋白。以前的研究已證明Anacetrapib能提高140%的高密度脂蛋白，降低25%-40%的低密度脂蛋白，英國(guó)牛津大學(xué)的臨床研究者馬丁·蘭得瑞（Martin Landray）說(shuō)，他也參與了REVEAL試驗(yàn)。

朱利亞諾強(qiáng)調(diào)說(shuō)大多數(shù)新藥都是針對(duì)高危患者或是那些心臟病發(fā)作過(guò)的患者，而且大多數(shù)患有高血壓或高膽固醇的人還是應(yīng)該通過(guò)健康的生活方式恢復(fù)健康。“我們對(duì)吸煙和高血壓的治療做得更好，但是我們的重點(diǎn)和嘗試的方向錯(cuò)了。那是基礎(chǔ)，下一步再是幫助那些需要降低膽固醇的人。”

盡管有越來(lái)越多的制藥公司研制了治療高血壓和高膽固醇的藥物，而且普遍還聲稱取得了成功。然而，最有效的療法也許并不是藥片，而是一雙跑鞋和一盤(pán)沙拉。