問題之“心”的病理學(xué)

胡昭陽/編譯

斑塊內(nèi)部的膽固醇晶體——一種導(dǎo)致心血管疾病的組織

●近期的研究發(fā)現(xiàn)了可以通過級聯(lián)反應(yīng)緩解心臟疾病的分子機(jī)制。

第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后，美國與心臟相關(guān)疾病的發(fā)病數(shù)字直線上升。當(dāng)時(shí)，人們對導(dǎo)致心臟疾病的原因還不甚了解。鑒于此，1948年，美國衛(wèi)生署開展了一項(xiàng)具有里程碑意義的研究。5 000名馬薩諸塞州弗雷明漢市的市民參與了這個(gè)項(xiàng)目的研究調(diào)查。弗雷明漢研究確認(rèn)了多項(xiàng)容易導(dǎo)致心臟疾病的要素：吸煙、高膽固醇、高血壓、糖尿病、肥胖以及缺乏運(yùn)動。該研究也同樣發(fā)現(xiàn)了一些有助于降低發(fā)生心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的因素。

在近幾十年的研究中，研究人員開始嘗試解開潛藏在這些致病風(fēng)險(xiǎn)中的分子路徑。他們發(fā)現(xiàn)即使是一些看起來很直接簡單的關(guān)聯(lián)，例如高膽固醇和心臟病的聯(lián)系，都比人們以往了解的情況要復(fù)雜得多，甚至有些研究者們已經(jīng)開始對這些最基本的假設(shè)產(chǎn)生了質(zhì)疑。

心臟疾病是一個(gè)總稱，它包括各種各樣的疾病。不過迄今為止，最常見的是冠狀動脈心臟疾病。發(fā)病時(shí)，脂肪斑塊沉著在心臟動脈內(nèi)，這個(gè)過程被稱為動脈粥樣硬化。脂肪斑塊會阻塞血液流動，斑塊破裂還將造成更嚴(yán)重的問題：碎片混入血流，結(jié)成血塊，阻斷血液向心臟流動，導(dǎo)致心臟病發(fā)作。如果血塊流向大腦，則會引起中風(fēng)。

膽固醇是脂肪斑塊的主要成分。“人體本身不能分解膽固醇，因此只能儲存它或?qū)⑵渑懦鲶w外，還有一種方式就是將膽固醇轉(zhuǎn)化為別的物質(zhì)，例如激素。”哈佛大學(xué)公共健康學(xué)院預(yù)防心血管疾病的專家弗蘭克·薩克斯（Frank Sacks）說。“因此，如果膽固醇進(jìn)入了動脈血管，就出不來了，只能卡在那兒。”脂蛋白（脂肪和蛋白質(zhì)復(fù)合物）是將膽固醇帶入人體的載體。人們通常將過剩的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）稱為“壞膽固醇”，它會沉積在動脈血管壁，加速形成動脈粥樣硬化斑塊，增加心臟病和中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

高密度脂蛋白的多重角色

高密度脂蛋白 （High-density lipoprotein，HDL）比低密度脂蛋白的分子大，它能夠清理動脈血管壁上的膽固醇斑塊，將它們運(yùn)載到肝臟后排出體外。流行病學(xué)的長期研究結(jié)果顯示，血液中高密度脂蛋白含量高的人群患有心臟病的幾率也較低。不過近期越來越多研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白并非有百利而無一害。“只要你的低密度脂蛋白降低了，得心臟病的可能就也會降低。”薩克斯說。但是提高高密度脂蛋白卻不一定完全有益。“我們發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白具有一些保護(hù)性的特性，但還沒有完全確認(rèn)這些特性是什么。”

不確定的部分原因在于，高密度脂蛋白包含不同大小和成分的分子。薩克斯和他的同事們推測，某些高密度脂蛋白會比其他同類更具有保護(hù)性。他們曾在一些脂蛋白的表面上發(fā)現(xiàn)了一些微小的載脂蛋白C-III。研究顯示，載脂蛋白C-III和低密度脂蛋白在一起，會加劇動脈中的斑塊形成。于是薩克斯開始考慮它遇上高密度脂蛋白的話會產(chǎn)生什么效果。

以此設(shè)想為基礎(chǔ)，薩克斯的團(tuán)隊(duì)測試了兩個(gè)大型流行病學(xué)研究中收集的血液樣本。這兩個(gè)研究分別是：“護(hù)士健康研究”，樣本來自122 000位女性護(hù)士；“健康專業(yè)人士追蹤研究”，研究對象是52 000位男性。不出所料，薩克斯發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白具有保護(hù)性，該指標(biāo)較高的人群得心臟病的幾率也較低。然而，當(dāng)他將研究聚焦到帶有載脂蛋白C-III的高密度脂蛋白（這種類型的高密度脂蛋白約占所有高密度脂蛋白總數(shù)的10%-15%）時(shí)，兩組研究樣本都分別顯示出了逆轉(zhuǎn)性的結(jié)果。研究人員將兩組樣本合并分析后，這種特征表現(xiàn)得更為顯著。高密度脂蛋白帶有載脂蛋白C-III后，“其實(shí)預(yù)示著更高的心臟病發(fā)病率，而不是降低這一風(fēng)險(xiǎn)。”薩克斯說。研究組將這種有害的高密度脂蛋白排除后，其余的高密度脂蛋白體現(xiàn)出了更強(qiáng)的健康保護(hù)性。

如果高密度脂蛋白能直接參與抵抗心臟病，那些體內(nèi)帶有能提高高密度脂蛋白產(chǎn)量的基因變異的個(gè)人得心臟病的幾率應(yīng)該會更少。事實(shí)上，減少低密度脂蛋白的基因變異的確能降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。但是該原理并非直接逆轉(zhuǎn)就能套用在高密度脂蛋白上。有研究者監(jiān)測了能增加高密度脂蛋白膽固醇水平的基因變異效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有這種基因變異的人群的心臟病發(fā)病率并沒有降低。

種種研究表明，“我們?nèi)孕杓訌?qiáng)對高密度脂蛋白生物性的研究，要認(rèn)識到這是一種很復(fù)雜的分子，這樣才能確保我們能研發(fā)出最佳的治療策略。”美國國家心、肺、血液研究所主任加里·吉本斯（Gary Gibbons）說。

發(fā)炎的心臟

導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制和預(yù)防其發(fā)生的機(jī)制都相當(dāng)復(fù)雜。舉其中一例來說，過去30年的研究顯示，炎癥在發(fā)病中起到了一種中介作用。

20世紀(jì)80年代，科學(xué)家們在脂肪斑塊中發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞，這是一種在炎癥中能發(fā)揮作用的免疫細(xì)胞。現(xiàn)在，研究人員懷疑巨噬細(xì)胞會在斑塊中出現(xiàn)是一系列事件導(dǎo)致的結(jié)果。動脈血管壁中的低密度脂蛋白提高了血管中排列的內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，內(nèi)皮細(xì)胞變化出粘性分子，堵截住血液中的單核細(xì)胞，也就是巨噬細(xì)胞的前身。與此同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞開始分泌化學(xué)物質(zhì)吸引單核細(xì)胞。這些被吸引來的單核細(xì)胞進(jìn)入動脈血管壁，發(fā)育成熟變成巨噬細(xì)胞，它們將吞噬掉低密度脂蛋白膽固醇并急劇變大。“如果你的動脈血管壁里沒有載有膽固醇的巨噬細(xì)胞，就不會有動脈粥樣硬化斑塊，這是斑塊里最主要的細(xì)胞類型。”內(nèi)分泌學(xué)家、俄亥俄州克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心預(yù)防心臟病學(xué)和心臟康復(fù)學(xué)帶頭人史丹利·哈森（Stanley Hazen）解釋說。由于它們的內(nèi)部散布了許多膽固醇脂肪團(tuán)，病理學(xué)家稱其為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊的標(biāo)志，它們和其他的免疫細(xì)胞生成化學(xué)信號，推動平滑肌細(xì)胞向斑塊頂部移動，并形成一個(gè)堅(jiān)實(shí)的帽子。在泡沫細(xì)胞積聚的過程中，有一部分會死去。這個(gè)帽子將這一團(tuán)有生有死的泡沫細(xì)胞保護(hù)起來，免受血流的直接沖擊。

炎癥似乎會加劇斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)，這可能會激發(fā)潛在的致命性血栓的形成。膠原蛋白和其他一些物質(zhì)能確保斑塊纖維帽的穩(wěn)固性。但斑塊內(nèi)的炎癥介質(zhì)會抑制膠原蛋白合成，并促進(jìn)生成能夠分解膠原蛋白的酶，導(dǎo)致纖維帽削弱、變薄，布里格姆醫(yī)學(xué)中心和波士頓女子醫(yī)院心血管主任彼得·利比（Peter Libby）說。利比的實(shí)驗(yàn)室和其他的研究團(tuán)隊(duì)的研究也顯示，炎癥介質(zhì)會促進(jìn)斑塊中的巨噬細(xì)胞生成大量組織凝血活酶，加劇結(jié)塊的形成。利比告訴記者：“所以說，炎癥不僅僅參與了動脈粥樣硬化的第一步，也與其最終并發(fā)癥密切相關(guān)。”

利比最近又為這個(gè)故事加入了一段插曲。利比和他的同事們用在先天就較容易在動脈生成斑塊的老鼠做實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)心臟病會提高骨髓中干細(xì)胞的釋放量，并進(jìn)一步加劇動脈粥樣硬化。干細(xì)胞遷移到脾臟后，就變成了單核細(xì)胞。研究人員認(rèn)為心臟病發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的緊張和疼痛會引發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)加速釋放干細(xì)胞，因此如果干擾這個(gè)連鎖反應(yīng)，就有可能預(yù)防心臟病的再次發(fā)生。研究組還在死于心臟病的患者的脾臟內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量的干細(xì)胞，這表明上述原理在人體中的作用機(jī)制可能基本相同。

微生物的影響

與動脈粥樣硬化發(fā)展相關(guān)的某些因素是全新且出人意料的。幾年前，哈森曾無意中發(fā)現(xiàn)了一種令人驚異的機(jī)制路徑，他當(dāng)時(shí)在研究動脈粥樣硬化相關(guān)的新陳代謝問題。哈森確認(rèn)了一組“與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)”的化合物，其中一些是只能由細(xì)菌制造的代謝物。“我們一發(fā)現(xiàn)該路徑中可能有細(xì)菌的參與，就開始檢查腸道。”哈森說。他將視點(diǎn)聚焦到一種化合物上：三甲胺N-氧化物(TMAO)。

腸道微生物不直接產(chǎn)生TMAO。它們會將磷脂酰膽堿（一種在肉類和蛋類等動物產(chǎn)品中常見的成分）轉(zhuǎn)化為一種名為三甲胺的惡臭氣體，這種氣體會再次被肝臟轉(zhuǎn)化為TMAO。哈森的研究小組給老鼠注入TMAO后發(fā)現(xiàn)，“僅這一種物質(zhì)本身就足以加速動脈粥樣硬化。”當(dāng)具備TMAO制造的微生物時(shí)，甚至三甲胺的前導(dǎo)物都能加速動脈硬化。不過研究人員發(fā)現(xiàn)，用抗生素殺滅老鼠腸道內(nèi)的細(xì)菌就可以預(yù)防這種狀況發(fā)生。

TMAO促進(jìn)動脈粥樣硬化的原因是多方面的。哈森和他的同事們發(fā)現(xiàn)該代謝物會提高巨噬細(xì)胞表面與低密度脂蛋白聯(lián)接的受體的數(shù)量，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞更傾向于吞噬膽固醇。“這條路徑機(jī)制正位于膽固醇新陳代謝同炎癥的關(guān)聯(lián)處，”哈森說，“在動脈血管壁內(nèi)，它對二者都有影響。”

如果微生物是問題的一部分，那么抗生素是否可以成為解決問題的一種手段？哈森指出，大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)測試了抗生素能否防止心臟病,但是還沒有一個(gè)方法特別富有成效。問題可能在于藥物測試并不能消滅生成TMAO的有機(jī)物，微生物可以迅速產(chǎn)生抗藥性。“我們現(xiàn)在所做的老鼠實(shí)驗(yàn)都不是單抗生素的，而是用包含五種不同抗生素的雞尾酒療法。”哈森說道。但是他并不提倡使用抗生素雞尾酒療法預(yù)防心臟病。相反，他設(shè)想用益生菌，即有益的微生物改善微生物群落的健康，或使用藥物以殺死細(xì)菌的方式中斷致病路徑。

自1940年代弗雷明漢心臟研究以來，對于該領(lǐng)域的研究工作已發(fā)生了很大的變化。科學(xué)家們對引起心臟疾病的原因有了更深的認(rèn)識，心臟疾病的死亡率也有了大幅下降 。“心臟病學(xué)不可能有短期的革命，”國家心、肺、血液研究所心血管研究部門主任邁克爾·勞爾（Michael Lauer）說，“這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)偉大成功。”但是，對于我們的心臟背叛我們的精確方式，尚未被完全揭示。