尋找衰老的“總開關”

張文韜/編譯

寂寞的喬治活了大約100歲，僅僅相當于加拉帕戈斯陸龜中年的年紀

●進化能使物種壽命獲得數量級的增長。這會給人類的抗衰老研究帶來什么啟示呢？

“寂寞的喬治”是一只加拉帕戈斯陸龜，他之所以大名鼎鼎，是因為他是該亞種的最后一只龜。喬治于去年6月24日去世，大約存活了100年。能活到100歲的人可謂鳳毛麟角，但對于巨型陸龜則不算什么，這種動物能活到大約180歲，真是印證了龜兔賽跑的故事，跑得慢且穩的烏龜贏得了最后的勝利。

對于人類來說，死神的腳步來得太倉促了，因此長壽的生物令人十分著迷。它們是怎樣活得如此長久的？我們能和它們一樣嗎？

迄今為止，衰老機制研究大都使用小鼠、蛔蟲或酵母為實驗對象。科學家通過這些研究揭示了各種衰老相關基因和生物化學途徑。

不過，這些物種之所以可以作為模式生物恰恰是因為它們壽命短暫。它們快速成熟、繁殖力強并很快死去——科學研究正需要這些特性。“這樣（只研究短壽命的物種）可能會使我們忽略了長壽物種身上那一整套與長壽有關的關鍵因素，這些關鍵因素在短壽的動物身上是觀測不到的。”巴肖普長壽與衰老研究中心臨時主任史蒂文·奧斯塔德（Steven Austad）指出。該機構位于圣安東尼奧德州大學健康科學中心。

因此，研究人員正在其他動物身上尋找線索：有的物種擁有驚人的壽命絕對值，而有些物種則比相關物種活得長。

第一步是研究那些具有“可忽略的衰老”特性的動物，這個概念是由洛杉磯市南加州大學老年醫學研究所主任迦勒·芬奇（Caleb Finch）提出的。這種例子包括在100歲時仍能正常產卵的深海石斑魚；海龜和陸龜中的長壽亞種；某些壽命長達500年的蛤蜊和牡蠣。

長壽的動物都有一種共同特征：保護機制。牡蠣和蛤蜊依靠的是堅硬的外殼，而壽命達200年的北極露脊鯨，它們龐大的體型就是很好的保護——較大型的物種總比小型物種活得更長。“老鼠活40、50年是沒有意義的，因為它們在生命第一年就可能被吃掉。”在美國安阿伯市密歇根大學研究哺乳動物老化生物學的理查德·米勒（Richard Miller）說。但是有時體型也不是什么嚴重的問題，蝙蝠遇到危險可以飛走，海膽渾身的刺可以恐嚇敵人，而大象的強壯也使敵人望而卻步。“自然界的長壽物種往往是那些有機會生活在危險系數較低的生態環境中的物種。”

這種“機會”不斷出現。所以“每個門類中的每種動物都有長壽亞種和短壽亞種，”芬奇說，“在進化壓力作用下，壽命可以向兩個方向發展。”換句話說，進化可延長生物的壽命，同時保持相同的基本身體構造和遺傳特征。

如何活得更長

縱覽多種長壽物種可以發現，人類已經因為進化而延長了壽命。“人類真有幾分異常。”紐約羅切斯特大學的生物學教授維拉·戈爾布諾娃 （Vera Gorbuno-va）表示。在靈長類動物中，人類有著最長的壽命，也是體型類似的動物（如鹿和美洲獅）壽命的4倍。

雖然如此，一些研究人員認為，仍然能從更長壽的物種身上獲得有用見解。奧斯塔德是研究水螅的，淡水水螅在生物學上與水母密切相關。“到目前為止，可以說，這種東西沒有年齡的概念。”奧斯塔德說。但是水螅只能通過無性繁殖——后代從母體的體壁出芽——實現永生。如果環境條件變得惡劣，這種變化可觸發水螅開始生產精子或卵子，這種情況下它們的壽命只相當于果蠅。

目前尚不清楚，在非常緩慢或非常快速老化的過程中，水螅的基因組是如何進行調控的。但是，奧斯塔德指出，研究這種生物極大的好處是，水螅許多基因與人類相同，而在蠕蟲和果蠅體內已經丟失。他表示，“這些基因是我們在傳統的無脊椎模式動物中無法研究到的，研究這些基因可能會讓我們了解到一些有關人體衰老的新的遺傳途徑。”

其他人推斷長壽物種對人類的啟示時有著更加謹慎的態度。因為許多物種與人類的親緣關系較遠，生活方式不同。例如行動遲緩，代謝率低的龜。它們“在大部分時間里，生理上接近死亡。”在華盛頓的史密森學會國家自然史博物館里，兩棲類和爬行類動物館名譽館長喬治·楚格（George Zug）說。楚格補充道，進化并不是直接讓物種壽命變長，而是選擇多久才能成為一個具有繁殖能力的有機體、選擇繁殖壽命的長短。因此，研究的重點不宜放在“進化如何延長繁殖后的壽命”上。

比較具有相似的遺傳物質同一物種，可能會更好。例如，實驗室的小鼠最多可以活上4年，但壽命最長的嚙齒動物是裸鼴鼠，它們長著齙牙、滿臉皺紋，住在地下洞穴里，可存活近30年。此外，在四個不同的嚙齒動物譜系中都出現了長壽現象：豪豬、海貍、松鼠都可以存活20年以上。

即使這些物種的壽命比不上人類，我們還是可以從它們身上學到很多東西。戈爾布諾娃指出，通過操縱小鼠體內的單個基因，科學家已經能夠延長它們的壽命，程度約為10～20%。“但是與小鼠相比，裸鼴鼠的生存時間要長10倍。”她說。顯然，進化的能力大大超越了科學實驗。

衰老的細節

一些物種的壽命比相關的物種長，針對它們開展的比較研究開始提供細胞和分子機制的線索。例如，米勒的研究小組培養了9種嚙齒動物類的皮膚細胞，置于鎘、過氧化氫和高溫等壓力下。類似實驗還在來自35種不同鳥類的皮膚細胞上開展。米勒說，這兩項研究表明，長壽動物的細胞比那些短壽物種的更有壓力抗性。

米勒補充道，類似的研究還表明，鳥類的壽命一般比同樣大小的哺乳動物長，原因可能是，“鳥的細胞對壓力的耐受往往是體型相仿的嚙齒動物的3至10倍。我們還不能證明是否這就是鳥類長壽的秘密，但很有可能。”

另一種可能的長壽機制來自奧斯塔德研究的蛋白質穩定性——當研究人員試圖用化學試劑或高溫干擾時，仍能保持蛋白質正確折疊的能力。他報道說：“我們已經研究了很多長壽生物體內的蛋白質穩定性，這似乎與長壽密切相關。”在很多生物體內，比如蝙蝠、裸鼴鼠和蛤蜊都是這樣。

米勒和奧斯塔德的結果并不一定相互矛盾。“當有機體衰老時，很多情況會變壞。”戈爾布諾娃說。要創造一種壽命大大超過相關物種的有機體，需要改善多種維護機制。長壽命的物種可能有更好的DNA修復機制，例如，戈爾布諾娃目前正在研究20種不同的嚙齒類動物的細胞。她的團隊發現裸鼴鼠細胞對接觸抑制過分敏感，它們一旦接觸其他細胞，生長和分裂就傾向于停止。這一特性使得該物種對癌癥的抗性極強。

裸鼴鼠體內似乎存在幾種保護機制。例如，一個由以色列和美國科學家組成的研究小組最近報道，這種動物體內NRG-1的水平非常高，這是一種保護大腦中神經細胞的蛋白質。

研究衰老機制更全面的方法是代謝組學，目的是確定細胞的代謝概況中的小分子。雅典喬治亞大學的遺傳學家丹尼爾·普羅米斯洛夫（Daniel Promislow），研究了青年和老年狨猴血液中約2 500種不同分子的水平。這種小猴子，原產于南美洲，因為其壽命相對短暫的，且容易飼養，在靈長類動物老化研究中，正在成為一種流行的模式生物。

“把所有代謝產物和它們之間的相互作用描繪出有關個體狀態的圖譜，”普羅米斯洛夫解釋說，“圖譜隨著年齡變化。”

普羅米斯洛夫的研究小組正在開展一個更大的代謝組學研究，將在超過5年的時間里，追蹤超過20 000個分子的水平，旨在用圖表展現青年和老年狨猴之間的差異，也展示個體隨著時間推移的變化狀態。他剛剛完成了在果蠅體內收集類似數據的工作。

研究人員要研究的抗衰老機制課題可謂浩如煙海。對于米勒，更大的問題是，究竟這些機制都是獨立的、還是受一個長壽“總開關”控制？正如他指出的那樣：“如果大自然想創造一個長期存在的物種，會采用多種技巧嗎？”