警惕：結(jié)核病的死灰復(fù)燃

咸孟飛 馬晉平/編譯

圖為烏干達(dá)里拉一肺結(jié)核（TB）患者的胸片。全世界有22個(gè)國(guó)家每年新發(fā)結(jié)核病例高達(dá)80%左右，烏干達(dá)是其中之一

●就在人類(lèi)開(kāi)始贏得抗結(jié)核戰(zhàn)爭(zhēng)勝利的時(shí)候，耐藥性結(jié)核菌的出現(xiàn)又成為人類(lèi)面臨的一大威脅。在南非夸省吉拉渡口區(qū)的蘇格蘭教會(huì)醫(yī)院，結(jié)核?。═B）又有抬頭的趨勢(shì)；在偏遠(yuǎn)的夸祖魯-納塔爾省的醫(yī)院，醫(yī)生們對(duì)死于槍擊和艾滋病病例已司空見(jiàn)慣。即便如此，當(dāng)對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物敏感的艾滋病患者迅速死于結(jié)核病時(shí)，仍然使他們感到疑惑和恐懼。

一般而言，普通的結(jié)核病患者在聯(lián)合應(yīng)用四種抗生素治療數(shù)周或數(shù)月后，病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)。但是，在2005年至2006年初收治的542位住院患者中，有221（占 41%）人出現(xiàn)多重耐藥（MDR），致使這些療法幾乎變得無(wú)效。更糟糕的是，其中有53位患者幾乎對(duì)二線抗結(jié)核藥物不敏感，最后全部死亡。其中50%死于診斷后的16天內(nèi)。這是廣泛耐藥性結(jié)核?。╔DR）第一次大規(guī)模的爆發(fā)，同時(shí)也給全世界敲響了警鐘，結(jié)核病的形勢(shì)已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)惡化。

應(yīng)對(duì)：人類(lèi)需要新的抗結(jié)核療法

20世紀(jì)80年代早期，結(jié)核的患病率逐年降低，以至于西方?jīng)Q策者經(jīng)常宣稱(chēng)這種疾病已經(jīng)得到根除。進(jìn)入90年代后期，艾滋病開(kāi)始蔓延，進(jìn)而引起結(jié)核病的死灰復(fù)燃。世界衛(wèi)生組織（WHO）2012年10月發(fā)表的有關(guān)結(jié)核病最新報(bào)告顯示，正?；蛩幬锩舾械募?xì)菌性疾病的治療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展（1990年以來(lái)新發(fā)感染例數(shù)減少，死亡率下降了41%）。報(bào)告同時(shí)顯示，“耐藥結(jié)核病將威脅全球結(jié)核病的控制”。目前，約3.7%的新發(fā)患者和20%的復(fù)發(fā)患者表現(xiàn)為多重耐藥（MDR-TB）。2000年，愛(ài)沙尼亞的MDR-TB的最高發(fā)病率為14%；2010年，在俄羅斯的阿爾漢格爾斯克省，這一數(shù)字已上升到35%。據(jù)估計(jì)，現(xiàn)在已經(jīng)有84個(gè)國(guó)家出現(xiàn)廣泛耐藥性結(jié)核病（XDR-TB），約占全部耐藥結(jié)核的9%。

對(duì)于藥物敏感的結(jié)核，一旦發(fā)現(xiàn)，只要給予適當(dāng)?shù)乃幬锊磿r(shí)服用，通常都是可治愈的。一些簡(jiǎn)單的措施——如督促患者吃藥——有可能改變治療效果。然而，在過(guò)去的20多年中，在一些國(guó)家，特別是東歐、亞洲和非洲，衛(wèi)生保健系統(tǒng)的減弱或崩潰導(dǎo)致患者不能按療程服藥，或者服用藥物不合適，這種情況導(dǎo)致了傳染性極高的耐藥菌株出現(xiàn)并傳播。

與藥物敏感性結(jié)核相比，耐藥性結(jié)核病的治療更加困難、花費(fèi)更高、耗時(shí)也更久。人類(lèi)需要新的抗結(jié)核療法，然而，我們已經(jīng)有50多年沒(méi)有研制出新的抗結(jié)核藥物了，并且目前大多數(shù)的疫苗療效均不理想。結(jié)核最常見(jiàn)的診斷方法是顯微鏡下痰液分析，但只能確定結(jié)核分枝桿菌是否存在，無(wú)法鑒別其是否耐藥。另外，研究人員對(duì)藥品研發(fā)和測(cè)試缺乏興趣，制藥公司也缺少研發(fā)新藥的市場(chǎng)動(dòng)力。

多重藥耐結(jié)核菌的增加是一個(gè)“不斷升級(jí)的公共衛(wèi)生緊急情況”，瑞士日內(nèi)瓦無(wú)國(guó)界醫(yī)生組織的TB顧問(wèn)格拉尼婭·布里格登 （Grania Brigden）說(shuō)：“目前，僅僅有5%的結(jié)核病患者進(jìn)行了耐藥測(cè)試，我們了解的僅是冰山一角?！?/p>

盡管如此，科學(xué)家們?nèi)栽谥?jǐn)慎的化解這種恐慌。在過(guò)去的十年中，經(jīng)過(guò)研究人員和決策者的共同努力，在研發(fā)基金投入以及在吸引公眾對(duì)結(jié)核的關(guān)注度方面取得一些成功。目前，一些新藥正在研發(fā)中，疫苗的療效也取得一定進(jìn)展。

防治：完善公共衛(wèi)生保健體系

“我擔(dān)心當(dāng)人們站在會(huì)議上談?wù)揗DR-TB時(shí)，會(huì)說(shuō)這是一場(chǎng)巨大的災(zāi)難，將毀滅人類(lèi)。事實(shí)上，情況并沒(méi)有那么嚴(yán)重”，倫敦大學(xué)學(xué)院臨床微生物中心負(fù)責(zé)人蒂姆·麥克休（Tim McHugh）說(shuō)。他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)目前正在對(duì)兩種最有希望的抗結(jié)核新藥進(jìn)行測(cè)試。他最大的擔(dān)憂(yōu)是：“如果現(xiàn)在不繼續(xù)研究，這些成果將會(huì)與我們失之交臂?！?/p>

結(jié)核是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因之一。2011年它奪去了140萬(wàn)人的生命，870萬(wàn)人新發(fā)和再次感染。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有三分之一的人口攜帶這種細(xì)菌，但大多數(shù)攜帶者終生不會(huì)發(fā)病。

近代首次結(jié)核疫情發(fā)生在18世紀(jì)末的工業(yè)革命期間。當(dāng)時(shí)歐洲和北美的農(nóng)民工成群結(jié)隊(duì)地涌入城市，貧困、營(yíng)養(yǎng)不良和過(guò)度擁擠為疾病的傳播提供了一個(gè)環(huán)境。隨著衛(wèi)生條件、營(yíng)養(yǎng)狀況和醫(yī)療條件的改善，這一被稱(chēng)為白色大瘟疫的結(jié)核病開(kāi)始減少。

“到20世紀(jì)40年代和50年代，情況開(kāi)始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)”，麥克休對(duì)結(jié)核病的歷史和微生物學(xué)幾乎有著同樣濃厚的興趣。20世紀(jì)20年代，卡介苗（BCG）的首次應(yīng)用緩解了這種狀況。然而，如今的BCG主要對(duì)不具有傳染性的兒童結(jié)核病有效，對(duì)成人的治療效果甚微。1952年引入的異煙肼和20世紀(jì)70年代出現(xiàn)的利福平明顯提高了結(jié)核病的療效。麥克休說(shuō)：“從20世紀(jì)50年代以后的TB傳染率明顯下降。”

到了20世紀(jì)80年代和90年代，隨著艾滋病的來(lái)襲，其與TB的雙重感染產(chǎn)生了一種強(qiáng)大的生物協(xié)同作用，加速機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的崩潰?！安荒苄】窗滩〔《镜淖饔?，”麥克休說(shuō)。因?yàn)榘滩』颊邼摲越Y(jié)核感染激活的概率是正常人的20-30倍。目前在全世界范圍內(nèi)，結(jié)核是導(dǎo)致艾滋病患者死亡的主要原因。

20世紀(jì)90年代，MDR-TB對(duì)異煙肼和利福平產(chǎn)生了耐藥性，從而使結(jié)核變得更加可怕。對(duì)這兩種藥物產(chǎn)生耐藥的患者需服用二線藥物——氟喹諾酮類(lèi)廣譜抗生素或注射劑（丁胺卡那霉素、卷曲霉素、卡那霉素）。與一線治療相比，這類(lèi)藥物的療效較差，毒性更大，治療時(shí)間也更久。如果患者對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物或注射劑也產(chǎn)生耐藥，則將其歸為XDR-TB。據(jù)2006年的報(bào)道，南非夸省吉拉渡口區(qū)XDR-TB的爆發(fā)，曾引起TB研究人員和決策者的恐慌。

20世紀(jì)90年代以來(lái)，尤其是在前蘇聯(lián)時(shí)期，導(dǎo)致耐藥結(jié)核病增長(zhǎng)的最大原因是一些國(guó)家的衛(wèi)生保健基礎(chǔ)設(shè)施的削弱（也包括結(jié)核病治療項(xiàng)目），造成病人無(wú)法及時(shí)得到診斷和治療。包括在一些國(guó)家，不需要處方就可買(mǎi)到抗結(jié)核藥物，促使人們?yōu)E用二線藥物，這些情況都加速了耐藥菌的增加。1995年，中國(guó)發(fā)現(xiàn)了耐藥結(jié)核菌株“北京”。非常不幸的是，當(dāng)時(shí)俄羅斯和東歐的公共保健撥款被取消，這一耐藥菌株迅速蔓延至當(dāng)?shù)?（2010年，在全球范圍大約有13%的活動(dòng)性結(jié)核中發(fā)現(xiàn)有“北京”耐藥菌株），所有這一切解釋了為什么最近公布的WHO報(bào)告顯示的俄羅斯阿爾漢格爾斯克省和白俄羅斯、愛(ài)沙尼亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦和摩爾多瓦的多重耐藥結(jié)核病的負(fù)擔(dān)最重（詳見(jiàn)圖表“結(jié)核病的兩面性”）。

遏制：加快新藥開(kāi)發(fā)篩選過(guò)程

在過(guò)去大約十年時(shí)間，治療藥物敏感結(jié)核和耐藥結(jié)核的方法開(kāi)始出現(xiàn)不同。治療藥物敏感TB患者相對(duì)簡(jiǎn)單，明確診斷后單純給藥治療。2000年，聯(lián)合國(guó)設(shè)定的千年發(fā)展目標(biāo)之一是在2015年之前遏制結(jié)核并降低結(jié)核的發(fā)病率。2001年，建立的國(guó)際控制結(jié)核合作關(guān)系 （International Stop TB Partnership），包括相關(guān)的政府部門(mén)、研究人員、慈善基金會(huì)、非政府組織以及私營(yíng)部門(mén)。

這些努力的重大成果之一，是WHO制定的治療藥物敏感結(jié)核病的策略 “直接督導(dǎo)下的短程化療（DOTS）”迅速在全球普及。一旦確診，患者應(yīng)服用一線藥物予以治療，其時(shí)，衛(wèi)生保健人員密切監(jiān)督以確保病人全程服藥。WHO稱(chēng)，結(jié)核病的全球防治已步入正軌，2015年結(jié)核病的死亡率將降至1990年的一半。

根據(jù)全球結(jié)核病防治規(guī)劃，英國(guó)惠康信托基金會(huì)的桑格研究所1998年公布了結(jié)核分枝桿菌的基因組序列，研究人員據(jù)此可以識(shí)別影響細(xì)菌毒力以及逃避免疫系統(tǒng)的基因。2012年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）開(kāi)展了一個(gè)規(guī)模更大的基因組測(cè)序項(xiàng)目，旨在揭示耐藥性的遺傳基礎(chǔ)。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）負(fù)責(zé)人安東尼·福西（Anthony Fauci）認(rèn)為,新一代測(cè)序技術(shù)可以檢測(cè)來(lái)自世界各耐藥結(jié)核肆虐地區(qū)的結(jié)核臨床分離株。

目前有10個(gè)TB藥物處在臨床試驗(yàn)階段，目標(biāo)是篩選到對(duì)耐藥菌株更有效、副作用更少的化合物，以增加患者完成治療全程的可能性。例如，麥克休團(tuán)隊(duì)在非洲和亞洲進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是對(duì)抗生素莫西沙星進(jìn)行檢測(cè) （這種抗生素通常用于肺炎和皮膚感染的治療，他們希望在2013年得到初步研究結(jié)果）。另外，復(fù)制能力強(qiáng)的分支桿菌可以明顯加快潛在藥物的篩選過(guò)程。

保障：經(jīng)費(fèi)籌措仍需各方支持

耐藥菌株的準(zhǔn)確快速診斷也是抗結(jié)核的一個(gè)重要組成部分。在過(guò)去的5年中，研究人員進(jìn)行了大量的測(cè)驗(yàn)，其中一個(gè)被稱(chēng)為GeneXpert診斷方法只需90分鐘，即利用基因擴(kuò)增技術(shù)來(lái)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌和耐利福平的特定序列。該診斷方法已獲WHO批準(zhǔn)，然而研究人員仍在尋找更加簡(jiǎn)單、花費(fèi)更低的診斷方法。

只有更好的疫苗，才能更好地解決問(wèn)題?！叭绻覀兊淖罱K目標(biāo)是阻止疾病發(fā)生，而不是永遠(yuǎn)追蹤不斷增長(zhǎng)的耐藥性，那就必須投入資金進(jìn)行疫苗的研究，”英國(guó)牛津大學(xué)的海倫·麥克沙恩（Helen Mc-Shane）說(shuō)。

2008年，歐盟推動(dòng)成立的結(jié)核病疫苗倡議組織（TB Vaccine Initiative）得到了一些歐洲國(guó)家、非政府組織和私人的資助，促使候選疫苗的數(shù)量驟增，由2000年的零增長(zhǎng)為12個(gè)。

麥克沙恩和她的團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的MVA85A項(xiàng)目即將獲得初步結(jié)果，也是目前臨床上正在研究的最有前途的結(jié)核病疫苗。15年前，麥克沙恩在讀博期間提出了一個(gè)猜測(cè)：設(shè)計(jì)一種病毒增加BCG致敏的T細(xì)胞的活性。2009年，麥克沙恩和南非的結(jié)核病疫苗倡議組織合作，對(duì)近3 000名卡介苗接種的嬰兒進(jìn)行一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果預(yù)計(jì)在2013年第一季度獲得。同時(shí)，她也在南非和塞內(nèi)加爾的艾滋病病毒感染的成人患者中測(cè)試該疫苗的療效。

人類(lèi)所做的這些努力已經(jīng)足夠了嗎？“很不幸，顯然不夠，”日內(nèi)瓦WHO結(jié)核控制司的診斷和耐藥研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人卡琳·韋耶（Karin Weyer）斷定。2013年，每年用于診斷和治療結(jié)核病的資金預(yù)計(jì)約48億美元；2015年，每年用于結(jié)核病的治療和控制的資金預(yù)計(jì)達(dá)80億美元。但是，2010年用于TB研究的6億美元卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于WHO的20億美元估算?！拔倚枰獦?lè)觀的心態(tài)并且希望結(jié)果也令人樂(lè)觀，”韋耶說(shuō)，“但是，與艾滋病的耗資相比，我們用于TB防治的預(yù)算仍然極少?！?/p>

然而，結(jié)核菌沒(méi)有靜止期。去年12月，印度孟買(mǎi)醫(yī)生報(bào)道的12個(gè)病人的鑒定結(jié)果為完全耐藥結(jié)核?。╰otally drug-resistant TB）或TDR-TB。幾年前，在意大利和伊朗，也有過(guò)類(lèi)似的報(bào)道。WHO對(duì)報(bào)道結(jié)果進(jìn)行了認(rèn)真的調(diào)查，然而，在2012年3月由其召集的40名專(zhuān)家一致認(rèn)為，沒(méi)有足夠的證據(jù)表明TDR-TB和XDR-TB在實(shí)質(zhì)上有很大的區(qū)別。

面對(duì)日益增強(qiáng)的耐藥率，麥克休呼吁：研究人員應(yīng)及時(shí)公布研究結(jié)果，我認(rèn)為他們不能再一味待在實(shí)驗(yàn)室里自我感覺(jué)良好地只顧埋頭做研究。除此之外，我們還需要一些宣傳……