阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及其合并冠心病患者血清膽紅素水平的變化及臨床意義

楊運鳳，韋凡平，張 川，袁高輝，程震峰

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種發病率高且具有潛在危險性的慢性睡眠呼吸疾病，可導致心、腦、肺血管并發癥。研究表明OSAHS與冠心病 (CHD)密切相關，是CHD發病獨立的危險因素［1］，但其具體作用機制仍不清楚。血清膽紅素是亞鐵血紅素分解代謝產物，為一種內源性的抗氧化物，可有效抑制脂質尤其是低密度脂蛋白 (LDL)的氧化修飾，防止動脈粥樣硬化發生，降低CHD發生的危險性［2－3］，而OSAHS患者血清膽紅素水平明顯降低［4－5］。本研究通過檢測OSAHS及其合并CHD患者血清膽紅素水平的變化，旨在探討血清膽紅素在OSAHS合并CHD發病中的作用，為進一步研究OSAHS促使CHD發病的機制奠定基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年我院 (市級三級甲等綜合性醫院)心血管內科及呼吸內科就診的患者。通過詳細詢問病史，并根據多導睡眠圖監測結果，采用單純隨機方法隨機選擇OSAHS患者90例，其中男81例，女9例;年齡36～70歲;OSAHS的診斷符合2002年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的診斷標準［6］。選擇的90例OSAHS患者中單純OSAHS患者 (OSAHS組)45例，OSAHS合并 CHD患者(OSAHS合并CHD組)45例，經冠狀動脈造影確診為CHD，且OSAHS發病先于CHD，CHD診斷符合國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化專題組制定《缺血性心臟病診斷的命名及標準》［7］。另選擇我院同期體檢健康者24例，經詢問病史及行Stardust便攜式睡眠呼吸監測儀初篩檢查排除OSAHS。排除標準:(1)感染性疾病、風濕免疫性疾病、周圍血管病、凝血功能障礙、急性心肌梗死、先天性心臟病、原發性心肌病、腦血管病、甲狀腺疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤及精神異常等患者;(2)近1個月內接受胺碘酮、調脂藥、皮質類固醇藥物等可能影響膽紅素、肝功能、血脂、血糖的藥物;(3)近期3個月內有創傷、手術史。入選對象均簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 多導睡眠呼吸監測 應用美國偉康公司Alice3多導睡眠呼吸監測儀連續監測3組入選對象睡眠至少7 h，檢測項目包括腦電圖、口鼻氣流、胸腹部呼吸運動、脈搏容積血氧飽和度、體位及鼾聲，記錄分析睡眠呼吸暫停低通氣指數 (AHI)、最低動脈血氧飽和度 (SPaO2)、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2、睡眠呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比。

1.2.2 實驗室檢查 入選對象均采集清晨肘部靜脈血3 ml，經蘇州貝克曼庫爾特試驗系統有限公司生產的DXC800全自動生化分析儀檢測分析血清總膽紅素 (TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素 (IBIL)、總膽固醇 (TC)、三酰甘油(TG)水平，試劑盒由蘇州貝克曼庫爾特試驗系統有限公司提供。檢測過程由專業人員嚴格按儀器及試劑盒說明書進行，采血過程遵守無菌操作原則，并對檢測人員采取盲法。血清標本均符合:(1)無溶血; (2)標本清澈透明，離心去懸浮物;(3)血清標本保存于－20℃冰箱中。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據處理。計數資料比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布且方差齊時以(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;不符合正態分布時以〔M(QR)〕表示，兩組間比較采用Mann－Whitney u檢驗，多組間比較采用Kruskal－Wallis H檢驗。雙變量相關性檢驗采用Spearman相關分析;多變量相關性檢驗采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、年齡及吸煙、飲酒率比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);而體質指數 (BMI)、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，其中OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者BMI、頸圍、TC、TG及高血壓和糖尿病患病率高于正常對照組，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，而OSAHS組與OSAHS合并CHD組比較差異無統計學意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 3組膽紅素水平比較 3組血清膽紅素水平為非正態分布資料且方差不齊，數據以〔M(QR)〕表示。3組血清TBIL及IBIL水平比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05)，其中兩兩比較差異亦均有統計學意義 (P＜0.05);3組血清DBIL水平比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。經相關性分析后發現，血清TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平均相關 (r值分別為0.477和0.914，P＜0.01，見圖1)。

表2 3組膽紅素水平比較〔M(QR)，μmol/L〕Table 2 Comparison of serum bilirubin levels among the three groups

圖1 3組TBIL水平與DBIL水平及IBIL水平的相關性Figure 1 Correlation of serum TBIL and DBIL or IBIL in the three groups

2.3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監測指標比較 OSAHS組患者AHI、最低SPaO2、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、平均最低SPaO2及呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比與OSAHS合并CHD組比較，差異均有統計學意義 (P＜0.05，見表3)。

表1 3組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data among the three groups

表3 OSAHS組與OSAHS合并CHD組患者睡眠呼吸監測指標比較Table 3 Comparison of sleep apnea monitoring indicators in groups of OSAHS and OSAHS+CHD

2.4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組血清膽紅素與睡眠呼吸監測指標相關性分析 進一步分析TBIL、IBIL與睡眠呼吸監測指標的相關性，結果顯示，血清TBIL及IBIL與平均最低SPaO2均呈正相關 (r值分別為0.253及0.227，P＜0.05)，未發現其與AHI、SPaO2＜90%占總睡眠時間百分比、呼吸障礙事件總時間占總睡眠時間百分比、最低SPaO2有相關關系(P＞0.05)。

2.5 多元線性回歸分析OSAHS組和OSAHS合并CHD組TBIL及IBIL與臨床資料間的相關性 采用多元線性回歸分析血清TBIL及IBIL與性別 (0/1:女/男)、年齡、BMI、頸圍、吸煙(0/1:否/是)、飲酒 (0/1:否/是)、高血壓 (0/1:否/是)、糖尿病 (0/1:否/是)、TC、TG相關性。結果顯示，TBIL與性別、高血壓相關 (P＜0.05)，IBIL與性別相關 (P＜0.05)，未發現兩者與其他臨床資料間有相關關系 (P＞0.05，見表4)。

表4 OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與臨床資料間的相關性分析Table 4 Correlation of serum TBIL or IBIL and the clinical data of patients in the groups of OSAHS and OSAHS+CHD

3 討論

CHD作為影響人類健康的常見病、多發病引起人們日益重視，其危險因素錯綜復雜，危險因素的控制對CHD的防治起到決定性的作用。現已知的傳統危險因素如年齡、性別、家族史、吸煙、高血壓、糖尿病及胰島素抵抗、高血脂、肥胖等在臨床研究已被重視并被積極進行干預治療，但部分人群CHD發生率仍居高不下。近年來，隨著睡眠醫學的發展及對OSAHS認識的不斷深入，大量的流行病學及實驗研究發現，OSAHS亦是CHD的危險因素之一［1，8］。近幾十年對OSAHS引發和促進CHD的機制在國內外已進行廣泛的研究，但兩者之間聯系的確切機制尚不完全清楚，氧化應激是OSAHS引發CHD的可能機制之一［9］。OSAHS患者由于睡眠中反復發生上氣道阻塞，出現間斷的缺氧復氧過程，這類似于缺血再灌注過程中出現的病理生理改變，產生過多的活性氧 (ROS)，從而引起機體氧化應激狀態改變。ROS可促進炎癥因子的產生，損害內皮功能，且形成大量富含膽固醇脂的泡沫細胞沉積在血管壁，繼而促進動脈粥樣硬化的發生、發展。田盧峰等［10］研究也證實，重度OSAHS患者夜間心絞痛發作時均存在呼吸暫停，持續正壓通氣 (CPAP)治療后患者AHI下降，SPaO2上升，癥狀顯著緩解，夜間心絞痛癥狀消失。

膽紅素是體內鐵卟啉類化合物如血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶、過氧化物酶等的降解產物，由于其分子所具有的卷曲結構和不對稱性，能有效捕獲和清除氧自由基，被認為是天然的具有抗氧化活性的生物還原劑。大量研究表明，血清膽紅素水平與CHD病情呈負相關［2－3，11］，體內膽紅素水平降低時，抗氧化活性減弱，脂質和低密度脂蛋白過氧化增多，促使冠狀動脈發生粥樣硬化，從而導致CHD發生［12］。有趣的是，OSAHS患者體內脂質過氧化產物亦增多，抗氧化能力降低，其降低程度與患者病情密切相關［13］，過多的氧化產物可能導致OSAHS患者體內膽紅素水平下降，事實上，已有研究表明OSAHS患者血清膽紅素水平降低［4－5］。本研究也發現，與正常對照組比較，OSAHS患者體內膽紅素水平降低，OSAHS合并CHD患者血清膽紅素降低更明顯。研究表明，無論是DBIL，還是IBIL，均具有較強的抗氧化作用［14］，亦有人認為膽紅素的抗氧化性能可能與其血清存在形式有關。因此，本研究比較了正常對照組、OSAHS組及OSAHS合并CHD組間血清DBIL及IBIL水平，結果表明，3組血清IBIL水平均依次降低，而3組間血清DBIL水平無明顯變化，進一步分析TBIL與DBIL及IBIL的相關性后發現，TBIL與IBIL相關程度明顯強于TBIL與DBIL的相關程度，說明3組間血清TBIL水平的下降主要表現為IBIL的降低，其具體原因有待進一步研究。

為了明確OSAHS患者病情嚴重程度對血清膽紅素水平的影響，本研究分析了OSAHS組和OSAHS合并CHD組患者血清TBIL及IBIL與睡眠呼吸監測指標間的相關性，結果僅發現TBIL及IBIL與平均最低SPaO2呈正相關，未發現其與其他睡眠呼吸監測指標間有線性相關關系。與已有研究存在差異［4－5］，可能的原因:一是樣本量偏少，存在選擇偏倚;二是血紅素加氧酶－1(HO－1)通過增加血紅素的清除率和(或)增加其代謝產物鐵、膽綠素、具有血管擴張活性的一氧化碳，可在疾病發生中發揮重要作用，OSAHS及合并CHD患者膽紅素水平低可能由于其HO－1活性低引起。另外，本研究通過多元線性回歸進一步分析了OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素與臨床資料間的關系，結果發現，血清TBIL水平與患者性別及高血壓相關，IBIL僅與患者性別相關。Lin等［15］研究發現膽紅素與CHD的關系只存在于男性，存在性別差異的原因可能是生活方式不同所致，如吸煙、飲酒、飲食等。臨床研究顯示，生理濃度范圍內的膽紅素輕度升高與原發性高血壓的發生相關［16］，其原因可能是膽紅素誘發動脈粥樣硬化的一個臨床危險因素，與動脈粥樣硬化的形成密不可分［2－3］，而動脈粥樣硬化是高血壓的病理基礎。張名均等［17］研究發現吸煙組的膽紅素水平顯著低于非吸煙組，而且其CHD的患病率顯著高于非吸煙組，表明在CHD發病過程中，血清膽紅素水平與吸煙密切相關，本研究未發現血清膽紅素與吸煙相關關系，可能由于回憶偏倚、吸煙程度差異等引起。關于血清膽紅素與糖尿病、血脂異常、肥胖等的相關關系報道不盡相同，本研究中未發現其間的相關性。

總之，與正常對照組比較，OSAHS患者血清中膽紅素水平降低，在OSAHS合并CHD患者中降低更為明顯，血清TBIL水平下降主要表現為IBIL的降低，OSAHS組及OSAHS合并CHD組患者血清膽紅素的降低水平與夜間平均最低SPaO2呈正相關，與性別、高血壓相關。提示OSAHS病理生理過程存在膽紅素的異常代謝，異常代謝的膽紅素可能參與了OSAHS促CHD的發病過程，其具體機制有待進一步研究。基于血清膽紅素檢測技術簡便、價格便宜，可作為OSAHS及CHD發生、發展的觀測指標。

1 Dursunogˇlu D， Dursunogˇlu N.Cardiovascular diseases in obstructive sleep apnea［J］.Tuberk Toraks，2006，54(4):382－396.

2 Vítek L，Jirsa M，Brodanová M，et al.Gilbert syndrome and ischemic heart disease:a protective effect of elevated bilirubin levels［J］.Atherosclerosis，2002，160(2):449 －456.

3 Endler G，Hamwi A，Sunder－Plassmann R，et al.Is low serum bilirubin an independent risk factor for coronary artery disease in men but not in women? ［J］.Clin Chem，2003，49(7):1201－1204.

4 吳靜，劉業海.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清尿酸及膽紅素水平的臨床研究［J］.安徽醫科大學學報，2008，43(6):706－708.

5 鄧凱萍，張黎軍，楊城.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者間接膽紅素和尿酸水平的變化［J］.微循環學雜志，2007，17(2):35－36.

6 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (草案) ［J］.中華結核呼吸雜志，2002，25(4):195－198.

7 徐濟民.缺血性心臟病診斷的命名及標準——國際心臟病學會和協會/世界衛生組織臨床命名標準化專題組的聯合報 ［J］.國際心血管疾病雜志，1979，6:365－366.

8 孔霖，郭兮恒.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的臨床特征 ［J］.國際呼吸雜志，2009，29(5):257－261

9 Takahashi K，Chin K，Nakamura H，et al.Plasma thioredoxin，a novel oxidative stress marker，in patients with obstructive sleep apnea before and after nasal continuous positive airway pressure［J］.Antioxid Redox Signal，2008，10(4):715 －726.

10 田盧峰，張醒，魏巍，等.經鼻持續正壓通氣治療夜間心絞痛合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 ［J］.國際呼吸雜志，2007，27(5):327－328.

11 Novotny L，Vítek L.Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men:a meta－analysis of published studies［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2003，228(5):568－571.

12 潘廣杰，常學偉，谷云飛，等.血清膽紅素及尿酸水平與冠狀動脈易損斑塊的相關性研究 ［J］.中國全科醫學，2010，13(10):3370.

13 Lavie L，Vishnevsky A，Lavie P.Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea［J］.Sleep，2004，27(1):123－128.

14 Siow RC，Sato H，Mann GE.Heme oxygenase－carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis:anti－atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide? ［J］.Cardiovasc Res，1999，41(2):385－394.

15 Lin R，Wang Y，Wang Y，et al.Common variants of four bilirubin metabolism genes and their association with serum bilirubin and coronary artery disease in Chinese Han population［J］.Pharmacogenet Genomics，2009，19(4):310－318.

16 Chin HJ，Song YR，Kim HS，et al.The bilirubin level is negatively correlated with the incidence of hypertension in normotensive Korean population ［J］.J Korean Med Sci，2009，24:S50－S56.

17 張名均，越太遷，丁懿.吸煙、低膽紅素血癥與冠心病的關系［J］.國際檢驗醫學雜志，2006，27(9):844－845.