骨科患者深靜脈血栓形成危險因素與預防的研究進展

劉 暢，劉玉杰

靜脈血栓栓塞癥 (VTE)是指血液在深靜脈管腔內不正常地凝結，阻塞靜脈管腔，導致靜脈回流障礙，造成不同程度的慢性靜脈功能不全［1］，主要包括深靜脈血栓形成 (DVT)和肺動脈血栓栓塞癥(PTE)兩種類型。來源于美國胸內科醫(yī)師學會的循證證據(jù)表明，骨科手術患者發(fā)生 VTE 的風險是最高的［2-3］。Colwell［4］對美國境內1908—2002年行全關節(jié)置換患者術后VTE的發(fā)生率進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)在無任何預防措施或使用安慰劑的情況下，患者術后7～14 d經(jīng)靜脈造影證實的DVT總發(fā)生率為41% ～85%，近端DVT發(fā)生率為 5% ～36%。Kahn等［5］指出，約1/3的DVT患者會發(fā)生痛性致殘性靜脈栓塞后綜合征。Pengo等［6］研究顯示，3.8%的急性PTE患者會演變?yōu)槁苑蝿用}高壓征。鑒于DVT產(chǎn)生的嚴重后果，確定其相關危險因素一直是臨床醫(yī)務工作者關注的焦點，如何做到早期預防，盡量減少DVT給患者造成的心理、生理沖擊及沉重的醫(yī)療費用備受關注。

1 體質因素

高齡、肥胖、體質指數(shù) (BMI)超標是影響DVT的基本危險因素［7］。肥胖患者發(fā)生DVT的概率是正常體質量患者的2倍，三酰甘油 (TG)水平＞1.75 g/L和BMI＞30 kg/m2是DVT的獨立危險因素。

2 血液系統(tǒng)相關內在危險因素

Virchow首先在1856年描述血栓形成的條件，即血管壁損傷、靜脈血流淤滯、血液高凝狀態(tài) (Virchow三要素)，經(jīng)大量臨床研究證實，Virchow三要素現(xiàn)已為廣大臨床醫(yī)務工作者接受。

2.1 血液流變學 1998年 Mira等［8］對DVT患者血液流變學指標紅細胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶復合物 (TAT)進行檢測，證實血液流變學的改變和高凝狀態(tài)在血栓形成過程中起重要作用。

2.2 血流動力學 Sasaki等［9］使用超聲多普勒測量下肢全關節(jié)置換術患者手術前后靜脈血流量，發(fā)現(xiàn)患者術后3 d和1周時下肢平均靜脈血流量明顯低于術前，2周后這種差異基本消失，且術后3 d行全膝關節(jié)置換術 (total knee arthropasty，TKA)患者的靜脈血流量下降程度大于行全髖關節(jié)置換術 (total hip arthroplasty，THA)的患者。提示靜脈血流動力學改變與DVT存在內在聯(lián)系。

2.3 血液高凝狀態(tài) 隨著對凝血機制的深入研究，人們認識到DVT發(fā)生前的高凝狀態(tài)在血栓形成前的作用［10］。高凝狀態(tài)是一種凝血平衡失調的病理過程，表現(xiàn)為血漿凝血因子和血小板數(shù)量過多或被激活，而纖維蛋白溶解系統(tǒng) (纖溶)和凝血抑制物活性降低，導致體內或體外血液凝固性增高，有利于血液在局部凝固，形成血栓。

2.4 其他 真性紅細胞增多癥［11］、高膽固醇血癥、纖維蛋白原增多癥［12］、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿［13］等均是DVT相關的獨立危險因素。

3 臨床相關危險因素

大多數(shù)住院患者存在一種或多種VTE相關的臨床危險因素，Anderson等［14］將臨床相關危險因素進行分級，以指導臨床上對DVT的預防，詳見表1。

表1 DVT相關的臨床危險因素Table 1 Related clinical risk factors of DVT

2008年美國胸科協(xié)會頒布抗栓治療指南 (第8版)，成為DVT防治循證醫(yī)學上的里程碑，已為臨床工作者廣為接受，詳見表2。

4 骨科臨床實踐對DVT的影響

4.1 圍術期補液對凝血系統(tǒng)的影響Martin等［15］通過血栓彈力圖比較乳酸鈉林格注射液 (LR)、6%羥乙基淀粉平衡鹽溶液 (HS-BS)、6%羥乙基淀粉生理鹽水溶液 (HS-NS)對凝血系統(tǒng)的影響，發(fā)現(xiàn)術中應用LR的患者手術結束時表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，并持續(xù)一段時間;應用HS-NS的患者表現(xiàn)為低凝狀態(tài)，術后即減弱;應用HS-BS的患者無明顯的凝血系統(tǒng)改變。另外，不同分子質量的羥乙基淀粉制劑對凝血系統(tǒng)的影響有明顯差別，高分子羥乙基淀粉對凝血系統(tǒng)的不良反應遠高于中分子和低分子羥乙基淀粉［16］。王卓強等［17］研究顯示，采用晶體液低濃度稀釋血液時可加快血液凝固，中等量稀釋無明顯影響，高濃度稀釋則抑制血液凝固過程。但目前對血液稀釋時機體耐受的最低限度，減少圍術期異體輸血量及各種液體的理化性質與用量對機體凝血機制的影響尚無統(tǒng)一標準。

4.2 止血帶 止血帶在骨科手術歷史中應用久遠，而關于其是否引起DVT也持續(xù)存在爭議。1983年 Angus等［18］通過對照試驗發(fā)現(xiàn)，術中是否應用止血帶與DVT發(fā)生率無關。Alcelik等［19］通過循證醫(yī)學的方法證明，TKA患者應用止血帶后一些小的并發(fā)癥發(fā)生率相對增高，而手術時間、術中出血量、DVT發(fā)生率與未應用止血帶者無明顯差異。但最近一項基于MEDLINE、EMBase等數(shù)據(jù)庫的 Meta分析對應用止血帶的安全性進行探討［20］，共納入1 159例TKA患者，結果顯示，應用止血帶可以減少患者術中出血量，但不能減少總出血量和輸血量，不能減少住院時間，不能改善TKA術后膝關節(jié)的功能恢復，且增加了DVT、切口感染和血腫、膝關節(jié)淤斑的發(fā)生率，還可引起膝關節(jié)腫脹和骨痛，提示應盡量減少止血帶在TKA中的應用。有研究顯示，止血帶的應用激活了手術下肢局部的凝血和纖溶系統(tǒng)，釋放止血帶時可引起循環(huán)系統(tǒng)性的凝血和纖溶改變［21-22］。

4.3 麻醉 1991年 Sharrock等［23］報道，硬膜外麻醉較全麻可以降低THA患者DVT發(fā)生率;而1997年其進行的另一項研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉與全麻相比，TKA患者DVT和纖溶亢進發(fā)生率無明顯差異［24］。新興的區(qū)域阻滯麻醉技術，包括連續(xù)腰叢阻滯、持續(xù)股神經(jīng)骶神經(jīng)阻滯等，可以降低術后DVT發(fā)生率及腦部、肺部血栓病情惡化的風險，減少總出血量［25］。另外，持續(xù)外周神經(jīng)阻滯在控制術后疼痛方面顯示了很好的有效性和安全性，減少了阿片類藥物的應用，患者能夠早期康復，滿意度也高，越來越受到外科醫(yī)師的青睞，但該阻滯方法技術要求較高，在基層推廣有一定難度。

5 臥床

骨科患者術后需長期臥床，運動水平顯著下降，人體在制動一段時間后下肢靜脈的血流速度明顯降低，存在血液淤滯狀態(tài)，易發(fā)生血栓。研究發(fā)現(xiàn)，下肢位置改變可能與血栓形成有關，髖關節(jié)屈曲90°時腿部靜脈血液回流量最大［26］。

6 診斷

6.1 臨床表現(xiàn) 典型的DVT表現(xiàn)為下肢彌漫性腫脹、疼痛，而臨床實踐中約56%的患者缺乏典型表現(xiàn)，單純依靠臨床表現(xiàn)進行診斷可靠性較差［27］。

6.2 篩查實驗 常用的篩查方法為D-D二聚體檢測。D-D二聚體為纖維蛋白的降解產(chǎn)物，80%的DVT患者D-D二聚體水平升高，該方法檢測速度快，但準確度不高。

6.3 確診檢查

6.3.1 靜脈造影 靜脈造影是診斷DVT的“金標準”，但有一定的創(chuàng)傷性，檢查過程中患者會產(chǎn)生疼痛，且存在造影劑栓塞和造影劑過敏等風險，限制了其應用［27］。

6.3.2 超聲檢查 壓力超聲安全性和敏感性較好，可以發(fā)現(xiàn)97%的下肢近端血栓和75%的小腿部血栓，且為非侵襲性，是較好的診斷 DVT的方法［28-30］。Sasaki等［31］通過超聲方法證實，DVT患者下肢靜脈血液流速顯著低于無DVT的患者，對于不伴有疼痛和主動踝部背伸困難的患者，超聲檢查可作為一種簡單易行的篩查方法。

6.3.3 CT 造影 CT 造影具有很高的敏感性和特異性，診斷價值較高，但患者檢查時要承受較大的放射量，與超聲檢查相比，其診斷準確率無明顯差異，應用價值有限。

6.3.4 MRI MRI是最好的非侵襲性檢查手段，具有很高的敏感性，但價格昂貴，其效價比在降到合理水平之前不會被廣泛應用。

7 預防

7.1 物理預防

7.1.1 彈力襪 人們很早就注意到彈力襪對住院患者預防DVT的有效性，目前已在臨床廣泛應用。研究證實，彈力襪作為綜合預防的基本措施可以達到更好的預防效果［32-33］。

7.1.2 足底泵 Warwick 等［34］進行的一項病例對照研究顯示，足底泵組靜脈造影DVT發(fā)生率為54%(48/89)，低于低分子肝素組的58% (57/99)，提示足底泵可以降低DVT發(fā)生率，與低分子肝素預防效果相似。

7.1.3 間歇式氣壓泵 間歇式氣壓泵作為一種機械性預防，在降低DVT和下肢術后腫脹發(fā)生率等方面效果較好［35］，尤其適用于老年手術人群，因其主動單純肌肉運動對增加下肢血流的依從性較弱［36］，間歇加壓裝置改善下肢靜脈血流量和靜脈血液流速效果顯著，同時減少了術后引流量，降低了大腿腫脹發(fā)生率［37］。

7.1.4 電刺激儀 電刺激儀通過誘導下肢肌泵的作用來改善腿部血液循環(huán)狀態(tài)，與連續(xù)下肢加壓裝置相比，不改變總外周阻力，在預防DVT、PTE方面顯示出更好的保護作用［35］。Broderick 等［38］研究顯示，DVT患者應用電刺激儀后最大靜脈血液流速增加了200%，平均靜脈血液流速增加了60%，血流量增加了60%，且患者耐受性良好，據(jù)此認為電刺激儀可作為一種安全的DVT預防措施。

7.1.5 主動功能鍛煉 主動活動可顯著降低 DVT 發(fā)生風險［39］。Sochart等［40］對比下肢主被動活動對下肢血流變化的影響，發(fā)現(xiàn)踝的主動背伸、跖屈及各向的復合運動較被動活動峰值流速和平均流速更高。

7.2 藥物預防 臨床常用的抗凝藥物主要有三類:維生素K拮抗劑，如華法林;肝素類，如普通肝素和低分子肝素;新型抗凝藥，主要是針對單個凝血因子的作用，如直接凝血酶抑制劑、Va因子/組織因子 (FVa/TF)復合物抑制劑和Xa因子(FXa)抑制劑等。

7.2.1 華法林 華法林的藥動學很不穩(wěn)定，其作用機制是修飾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的N末端氨基酸殘基，進而影響這些凝血因子的合成。但其臨床應用時需要每日注射并進行出凝血常規(guī)監(jiān)測，維持國際標準化比值 (INR)2～3以防發(fā)生較嚴重的不良反應，應用受到很大限制［41］。

7.2.2 肝素類藥物 肝素通過增強抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ)、因子Ⅹa活性并滅活因子Ⅸa而產(chǎn)生抗凝效應，其預防DVT的效果較華法林好，但需要監(jiān)測活化部分凝血酶時間 (APTT) 等［42-43］。肝素生物活性不一，僅低分子肝素的1/3有較強的抗凝作用，高分子肝素易導致出血、血小板減少、脂質代謝異常等不良反應，所以臨床應用有一定限制。目前臨床應用較多的是低分子肝素鈉 (鈣)。

7.2.3 新型抗凝藥 凝血酶形成是凝血過程的中心環(huán)節(jié)，凝血酶抑制劑主要有比伐盧定及來匹盧定、阿加曲班、美拉加群等，一般通過靜脈滴注或注射給藥，大部分需監(jiān)測APTT，且對肝腎功能有一定損傷［44］，臨床應用相對較少。選擇性凝血因子抑制劑已成為近年研究的熱點，如直接FXa抑制劑Rivaroxaban，具有以往抗凝藥物同等效力和安全性，可口服，治療安全窗口寬，是較好的抗凝藥物的新選擇［45］。

表2 美國胸科醫(yī)師協(xié)會抗栓治療指南 (第8版)Table 2 Guidelines on prophylaxis of deep vein thrombosis(8th ed，ACCP)

表4 人工關節(jié)置換術后患者發(fā)生DVT的危險因素評估Table 4 Evaluation of risk factors for DVT in patients undergoing arthroplasty

7.2.4 使用抗凝藥物存在的爭議 盡管低分子肝素制劑是目前預防全關節(jié)置換術后DVT最有效的藥物，但患者發(fā)生大出血和有臨床意義的出血事件的概率較高，為3%～5%。最新的Xa因子和凝血酶抑制劑有相同或更高的出血事件發(fā)生率［46］。臨床上有明顯癥狀的DVT和嚴重PTE發(fā)生率很低，有確切的證據(jù)表明抗凝藥物降低了DVT等的發(fā)生率，但在一些情況下抗凝藥物的作用被出血等負面事件所抵消［47］;在血友病患者中也有DVT和PTE的案例報道［48］。說明使用單一抗凝藥物預防DVT遠遠不夠。一些機械性的預防措施因對Virchow三要素均有良好的干預作用而越來越受到重視。Yokote等［49］通過對日本THA術后患者應用系統(tǒng)的機械性預防措施，證實其預防DVT安全有效。Tasker等［50］指出，低分子肝素和安慰劑在降低致命性PTE和總死亡率上無顯著差異;Mu?oz-Torrero 等［51］對 16 199 例骨科手術患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)應用低分子肝素術后1～7 d致死性PTE和致死性出血的發(fā)生率相似，而術后8～90 d致死性出血的發(fā)生率高于致致死性PTE。綜合考慮，對DVT的藥物預防應采取科學客觀的態(tài)度。

8 早期預測

目前臨床應用較廣的是Wells評分量表［52］，該量表通過將臨床情況量化，以總分≥2分表示可能會發(fā)生DVT，＜2分表示不太可能發(fā)生DVT，患者兩側下肢均有癥狀時，選擇癥狀重的一側進行測量，詳見表3。

表3 Wells評分量表Table 3 Wells rating scale

9 小結

近年來關于DVT危險因素的研究越來越全面和深入，Zhu等［53］研究認為，在骨科大手術圍術期進行血液流變學和血漿D-D二聚體檢測，能較好地反映患者的血液高凝狀態(tài)和高黏滯綜合征，同時結合彩色超聲多普勒血流探測儀檢查有利于早期診斷。吳芳麗等［54］應用多因素相關分析的方法建立關于年齡、BMI、是否伴發(fā)高血壓、冠心病、高纖維蛋白原 (fibrinogen，F(xiàn)bg)血癥、D-D二聚體的Logistic回歸方程，以預測DVT的發(fā)生風險，結果發(fā)現(xiàn)，高Fbg血癥、肥胖、伴發(fā)高血壓或冠心病是DVT形成的獨立危險因素 (見表4)。Mont等［55］通過多因素相關分析并建立DVT發(fā)生風險的預測模型，提出纖溶酶原激活因子抑制物活性、Russell蝰蛇毒時間、凝血酶原時間 (PT)和膽固醇水平對DVT最具預測性，應用這4項中任一項進行篩查實驗，其敏感性、陰性預測值均為100%，可有效指導DVT患者使用抗凝藥物進行治療。

總之，DVT的防治涉及多個方面，其發(fā)病風險的準確評估和早期及時的預防措施尤其重要，骨科手術患者圍術期應維持平穩(wěn)的內環(huán)境，重視基礎的機械性預防措施，合理地選用抗凝藥物，以降低DVT發(fā)生風險。

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