成纖維細胞生長因子23與血液透析患者血磷和甲狀旁腺激素濃度的關系

徐豐博 劉惠蘭 孫 懿

(首都醫科大學附屬復興醫院腎內科，北京100038)

成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是一種體內參與血磷及1，25-二羥活性維 生 素 D3［1，25-dihydroxy-cholecalciferol，1，25-(OH)2D3］調節的重要因子，其不僅在鈣磷代謝中起重要作用，而且與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)關系密切。2009年K/DOQI骨代謝和礦物質代謝指南的新問題中指出:FGF23是血磷的主要調節激素，可作為慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)進展和CKD透析患者死亡的主要標志，并可能成為指導骨和礦物質代謝調控的指標工具［1］。本研究旨在探討維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者及繼發性甲狀旁腺功能亢進者FGF23的濃度及其與血磷、血甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)間的關系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

來自首都醫科大學附屬復興醫院血液凈化中心的穩定MHD患者50例，男21例，女29例，年齡34～86歲，平均(65.86±5.08)歲，MHD時間＞3個月，每周透析3次及以上，每次透析時間4～4.5 h，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。選擇同時期健康體檢者30人，男11例、女19例，年齡51～83歲，平均(66.50±10.21)歲，以上均排除嚴重感染、肝功能損害、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、骨折者。試驗得到醫院倫理委員會批準，所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

根據PTH濃度分為A1組(PTH＜300 pg/mL)、A2組(PTH為300～500 pg/mL)、A3組(PTH＞500 pg/mL)。

1.3 觀察指標

所有檢測對象過夜禁食10～12 h后，于清晨空腹抽取肘正中靜脈血，測定FGF23及1，25-(OH)2D3所需標本均離心后取血清分離，-70℃冰箱保存，3月內測定。血鈣、血磷(phosphorus，P)、血白蛋白(albumin，ALB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)由復興醫院檢驗科在日本日立7170S+ISE全自動化學分析儀上進行檢測。校正鈣(calcium，Ca)根據公式:校正鈣(mmol/L)=［測定鈣×4+(4.0-血清白蛋白)×0.8］/4。血清PTH采用瑞士羅氏-E170全自動免疫分析儀化學發光免疫法測定。FGF23及1，25-(OH)2D3均采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心方法測定，FGF23試劑盒購于美國 Millipore公司，1，25-(OH)2D3試劑盒購于英國IDS公司。

1.4 統計學方法

采用SPSS11.0統計學軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，非正態分布資料應用常用對數進行轉換。兩組間均數資料的比較，方差齊時采用t檢驗，方差不齊時采用t'檢驗;多組均數的比較采用方差分析。回歸分析FGF23與其他指標相關性;多元線性回歸分析影響FGF23的因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

50例MHD患者中，原發病分別為:高血壓腎損害15例、慢性腎小球腎炎12例、糖尿病腎病9例、慢性間質性腎炎4例、多囊腎3例、慢性腎盂腎炎3例、原發性腎病綜合征2例、泌尿系腫瘤2例。

2.2 MHD組與對照組臨床資料比較

兩組間性別構成比及年齡差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。MHD組的血磷(P=0.000)、鈣磷乘積(P=0.000)、LogALP(P=0.014)、LogPTH(P=0.000)、LogFGF23(P=0.000)均高于對照組，而 Log1，25-(OH)2D3低于對照組(P=0.000)，詳見表1。

2.3 MHD患者根據PTH分組后各組臨床資料比較

PHT＞500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組血磷(P=0.000)、鈣磷乘積(P=0.000)、Log FGF23(P=0.007)，LogALP(P=0.003)明顯升高，PHT＞500 ng/mL組及PTH在300～500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組應用1，25-(OH)2D3比例明顯升高，詳見表2。

2.4 MHD 患者 FGF23與血磷、PTH、1，25-(OH)2D3的相關性分析

Log FGF23 與 LogPTH(r=0.713，P=0.000)、血磷(r=0.593，P ＜ 0.000)、Log ALP(r=0.240，P=0.032)呈正相關，與 Log 1，25-(OH)2D3(r=-0.584，P=0.000)呈負相關。

表1 MHD組與對照組資料比較Tab.1 Baseline characteristics of patients of the two groups

表2 MHD患者根據PTH分組臨床資料比較Tab.2 Biochemical parameters of different PTH groups

2.5 MHD患者FGF23影響因素多元回歸分析

逐步多元線性回歸分析顯示，血清 P(β=-0.572，P=0.005)、Ca·P(β =0.850，P=0.000)、Log PTH(β=0.453，P=0.017)是影響 Log FGF23的獨立影響因素。

3 討論

健康人循環中有低濃度的FGF23，由骨分泌，對抗飲食中磷負荷和1，25-(OH)2D3濃度的升高。FGF23可刺激尿磷的生成，抑制近端腎小管對磷的重吸收，使1，25-(OH)2D3生成下降，減少腸道磷吸收，從而維持機體正常血磷濃度［2-3］。成纖維細胞生長因子受體 1c(fibroblastgrowth factorreceptor 1C，FGFR1c)可能是FGF23調節尿磷的主要受體，而主要表達在組織的Ⅰ型跨膜蛋白Klotho蛋白可能具有調節FGF23的作用。Klotho蛋白是FGF23信號傳導通路的關鍵因子，可提高FGF23和FGFR1c的親和力。

在大多數透析患者中，FGF23遠遠高于正常濃度，來自美國一項10 044例血液透析患者的大型研究中，以血磷1.13～1.45 mmol/L為參照，發現血磷＞1.78 mmol/L患者的病死率增加20%，而從中選取血液透析開始后1年死亡和存活的各200例進行研究顯示:死亡組患者的血清FGF23濃度明顯升高，且FGF23升高患者的死亡危險度增加50%，其中除外血磷＞1.78 mmol/L的患者，高濃度的血清FGF23患者死亡危險度增加80%，提示血清FGF23能很好地預測血液透析患者的死亡風險［4］。本研究顯示:透析患者較健康對照組相比，FGF23升高，同時血磷、鈣磷乘積、PTH升高，推測透析患者FGF23升高的原因可能為:①動物實驗［5］表明，小鼠飲食中的磷負荷增加可導致骨FGF23 mRNA和血清FGF23升高，對于透析患者，攝入含磷食物后血磷不能有效清除，本研究中透析患者血磷明顯升高，血磷的升高刺激FGF23升高，而血液透析并不能清除 FGF23，本研究也顯示FGF23與透析充分性無關，這間接提示FGF23并不能通過普通透析清除，從而導致大多數透析患者FGF23遠遠高于正常;②本研究多元線性回歸顯示，PTH升高為FGF23的獨立危險因素。我們推測，甲狀旁腺功能亢進可能促進了MHD患者體內FGF23的活性增加。在動物實驗［6］中對正常腎功能的大鼠注射PTH，3日后便可使大鼠血清中FGF23濃度及顱骨中FGF23 mRNA表達升高。但來自日本學者的研究［7］卻表明PTH并不能影響正常大鼠及尿毒癥大鼠顱骨中FGF23及其mRNA的水平。可見，這一推測尚需進一步實驗的證實。③本研究中大部分MHD患者應用了活性維生素D3。有學者［7］應用正常大鼠和尿毒癥大鼠進行實驗，應用活性維生素D3治療后兩者顱骨中FGF23濃度均升高，且在尿毒癥大鼠組中FGF23明顯升高。可見，在本研究中，活性維生素D3的應用在FGF23的升高中也起到了一定作用。

本研究中透析組即使應用了活性維生素D3，1，25-(OH)2D3濃度仍明顯低于對照組，我們的研究同時顯示，Log FGF23與Log1，25-(OH)2D3呈負相關，這與Ibrahim等［8］對50例埃及透析患者的臨床觀察的結論相同。考慮透析患者1，25-(OH)2D3濃度下降與CKD患者腎臟內分泌功能障礙，1-α羥化酶活性下降有關。同時透析患者FGF23升高，可以間接降低1，25-(OH)2D3。動物實驗［9］表明，給小鼠注射重組FGF23，2 h后腎臟分泌的1-α羥化酶表達下降，而24-羥化酶表達升高，提示FGF23是通過此途徑來降低1，25-(OH)2D3濃度。

FGF23不僅在鈣磷代謝中起著重要作用，而且與透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進關系密切。本研究根據PTH水平將透析患者分成PTH＜300 pg/mL組、PTH為300～500 pg/mL組以及PTH＞500 pg/mL組，結果顯示:PHT＞500 ng/mL組較PTH＜300 ng/mL組血磷、鈣磷乘積、Log FGF23明顯升高，同時多元回歸提示Log PTH是影響Log FGF23的獨立影響因素。可見在MHD繼發性甲狀旁腺功能亢進患者中FGF23是明顯升高的，且FGF23的濃度和PTH濃度有一定關系。Kawata等［10］研究表明:在原發性甲狀旁腺功能亢進模型小鼠中，FGF23的濃度與血PTH、血鈣水平密切相關，與血磷水平呈負相關。這與我們的結論相似。目前考慮PTH可能是通過活化成骨細胞來調節血漿FGF23濃度的。

總之，CKD維持性血液透析患者的FGF23濃度升高，且在繼發性甲狀旁腺亢進患者中FGF23明顯升高。

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