XELOX方案與FOLFOXs方案治療中國晚期胃癌患者的Meta分析

張瑞雪 閆 涵 王 民 金啟成 楊薏帆 曹邦偉*

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院腫瘤科，北京100050;2.首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化科，北京100050)

胃癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，位于全球惡性腫瘤病死率第2位，據統計［1-2］世界上每年大約有7 000 000名患者死于胃癌。近幾十年來，雖然胃癌的發病率已經大大減低，但在東歐、南美和亞洲地區，胃癌仍然保持著較高的發病率［3-4］。在胃癌患者的臨床診斷與治療中，大部分患者在就診時已屬于胃癌的晚期，即美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期中為Ⅲ(部分)或Ⅳ期的階段，失去了進行根治性手術的機會，因此全身化療成為這些患者主要的臨床治療手段。目前胃癌的化療，尤其對于局部晚期或轉移性胃癌患者，尚未有一個統一抑或標準的優化推薦方案。臨床較常用的化療方案是以5-氟尿嘧啶(5 fluorouracil，5-Fu)類藥物為基礎聯合鉑類的方案，而其中優化的鉑類藥物選擇為奧沙利鉑。最近的臨床試驗及藥物分子機制研究［5］表明，5-Fu的前體藥物卡培他濱在胃癌患者中具有較好的療效，目前已廣泛應用于臨床。因此本研究擬通過Meta分析，比較卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)與5-Fu聯合奧沙利鉑(FOLFOXs)2種化療方案對于胃癌治療的療效和安全性，從而為胃癌臨床化療方案的優化選擇提供循證醫學的證據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在CNKI(http://www.cnki.net/)、萬方數據庫(http://www.wanfangdata.com.cn/)、維普(http://lib.cqvip.com/)、Pubmed數據庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)中檢索2組化療方案(XELOX與FOLFOXs)治療中國人群局部晚期或轉移性胃癌患者的隨機對照試驗;語種為中文或英文。中文檢索詞為氟尿嘧啶、卡培他濱、希羅達、奧沙利鉑、胃癌，英文檢索 詞 為 XELOX、FOLFOXs、5-Fu、5-fluorouracil、capecitabine、xeloda、oxaliplatin、gastric cancer。

1.2 文獻檢索結果及納入研究的方法學評價

按照Jadad質量計分法［6］對所納入的每篇文獻逐篇進行方法學質量評估，評價內容包括:各研究中心倫理委員會的批準、受試者知情同意書的簽署、方案的設計、盲法水平、隨機化方法、對比基線的一致性等方面。對以上每項指標均進行各自評分，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。每篇文獻均有2名研究員(閆涵、王民)按照上述標準獨立提取及評價，所有分歧通過討論解決，必要時可由第3方裁決。

1.3 納入、排除標準及干預、評價方法

1.3.1 納入標準

納入的文獻研究類型均為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，研究對象為經組織病理學檢查，并由其他影像學資料證實為局部晚期或轉移性中國胃癌患者，組織病理類型均為腺癌。患者年齡18～70歲，預期生存時間≥3個月，ECOG評分≤2或Karnofsky評分≥70，且無其他化療禁忌證。

1.3.2 排除標準

對于論文報告質量差、重復報告、報道信息少、基本數據不全等無法利用的文獻予以剔除;重復發表剔除資料不完整的文獻;相似或相同的重復報道文獻，只選用最新報道者;同一研究單位重復研究剔除年限久遠的文獻;樣本量較少的文獻(N＜20)予以剔除。

1.3.1 干預與評價方法

化療方案應為XELOX與FOLFOXs方案的比較(FOLFOXs可以為FOLFOX4，6，7等)。評價指標為，有效性即總緩解率=完全緩解率(complete remission，CR)+部分緩解率(particial remission，PR)以及中位腫瘤進展時間(time to progression，TTP);毒性反應按照世界衛生組織(World Health Organization，WHO)毒性反應分級標準，取1～4級毒性反應為測量對象。

1.4 統計學方法

采用Review Manager 5.0(http://www.cochrane.org/)和 Stata 10.0軟件(Stata Corporation，College Station，Texas)進行統計學分析，首先進行研究的齊性檢驗，結果若顯示各研究的同質性較好，則采用固定效應模型分析(fixed effects model，FEM);若各研究的同質性較差時，則采用隨機效應模型分析(random effects model，REM);評價指標采用率的差值(rate difference，RD)及其95%可信區間(confidence interval，CI)，繪出薈萃分析森林圖，并進行敏感度分析。最后，利用Egger法［7］回歸分析評價發表偏倚，并繪制出Egger發表偏倚圖，從而更客觀地進行發表偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻篩選及數據資料提取

從最初檢索的65篇文獻中，通過瀏覽全文共篩選出18篇RCT文章，按照Jadad質量計分法對18篇文獻逐篇進行方法學質量評估，經過進一步的評價后剔除5篇，最終獲得符合標準研究13篇。共計783例患者，均為Ⅲ或Ⅳ期中國胃癌患者，其中應用XELOX方案化療患者398例，應用FOLFOXs方案患者385例。在納入的13篇文獻中，其中6篇未提供中位腫瘤進展時間(time to progression，TTP)，為保證本文的嚴謹性，我們僅選取總緩解率進行安全性評價的標準。每項研究的具體數據詳見表1。

表1 納入Meta分析總計13項臨床研究的RCT數據資料Tab.1 Characteristics of the 13 RCTs included in the Meta-analysis

2.2 2種化療方案的有效性即緩解率評價

本研究納入的13篇文獻均報道了局部晚期或轉移性中國胃癌患者，經過化療后的完全緩解率、部分緩解率以及有效率等研究數據。首先提取數據資料進行異質性檢驗(P=0.97)，提示這些研究間無異質性，因此采用固定效應模型分析。Review Manager 5.0軟件進行統計學分析XELOX組緩解率為53.52%，FOLFOXs組緩解率為45.71%(OR=1.18，95%CI:1.02～1.35)。XELOX方案與FOLFOXs方案化療的緩解率評價的森林圖詳見圖1。采用Egger's test方法［7］，在本文所納入的13項研究中以各研究的精確度(標準誤的倒數)為自變量，標準效應指標［OR/SE(OR)］為應變量進行直線回歸，得出Egger偏倚系數為0.015，圖2中截距線段橫跨0點，且95%的可信區間包含 0(t=0.01，95%CI:-3.772～3.803，P=0.993)，故認為無顯著性發表偏倚，對最終2種化療方案緩解率的綜合OR值結論無實質性影響，因此結論較可靠。

圖1 2種化療方案的緩解率評價Fig.1 Forest plot of the remission between XELOX and FOLFOXs

圖2 13項病例-對照研究發表偏倚的Egger檢驗Fig.2 Egger's test of the publication bias between 13 case-control studies

2.3 安全性評價

在本研究納入的13篇文獻報道中，XELOX方案與FOLFOXs方案引起的常見毒性反應包括白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征、周圍神經損傷和口腔炎等。對于每種毒性反應，本研究以1～4級不良反應為研究對象，進行薈萃分析，并繪制森林圖。結果顯示，對于惡心、嘔吐以及腹瀉這兩方面的不良反應，經異質性檢驗未發現明顯偏倚(P=0.45，P=0.23)，因此采用固定效應模型分析。使用Review Manager 5.0軟件進行統計學分析，結果顯示:XELOX方案較之FOLFOXs方案惡心、嘔吐及腹瀉的發生率明顯減低，差異有統計學意義(P=0.010，P=0.006)。而經異質性檢驗發現2種治療方案在引起手足綜合征方面存在明顯偏倚(P=0.003)，因此采用隨機效應模型分析，結果顯示:XELOX組較FOLFOXs組手足綜合征發生率明顯增高(P=0.006)。最后，對于白細胞減少、貧血、血小板減少、周圍神經損傷、口腔炎等不良反應的發生率，差異無統計學意義(P＞0.05);詳細的不良反應Meta分析數據具體見表2。

表2 XELOX方案與FOLFOXs方案化療的不良反應評價Tab.2 Adverse reactions assessment:XELOX and FOLFOXs

3 討論

5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直被認為是治療消化道腫瘤最有效的化療藥物，也被認為是消化系腫瘤化療領域的基石，而奧沙利鉑是隸屬于鉑類藥物中的第3代鉑類化療藥物。因此，奧沙利鉑與5-Fu聯合使用被認為可以顯著提高局部晚期或轉移性胃癌患者化療的有效率。奧沙利鉑與其他鉑類作用原理相似，均以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA形成鏈內和鏈間交聯，最終阻斷DNA的合成和修復。與其他鉑類相比，奧沙利鉑與DNA結合更加緊密，因此相對于其他鉑類在消化系腫瘤的化療中更為有效。有國外學者［21］報道奧沙利鉑與順鉑相比，在進展期、且不能手術切除的胃癌化療中能夠明顯提高患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，并且患者不良反應的發生率較之順鉑組明顯減低。

卡培他濱(capecitabine)是一種口服氟尿嘧啶類的前體藥物，在胃腸道吸收后經過3個酶催化反應的步驟才能激活，發揮其細胞毒性?？ㄅ嗨麨I轉化為氟尿嘧啶的最后步驟需要胸腺嘧啶酸化酶(thymidine phosphorylation enzyme，TP)的催化，而這種酶在腫瘤組織中的含量明顯高于正常組織，因此具有針對于腫瘤細胞的靶向選擇性。Schuller等［22］報道在大腸癌患者中，口服卡培他濱后癌組織中5-Fu濃度比鄰近組織高3.2倍，是血漿中的5-Fu濃度的21.4倍;相比之下，靜脈注射5-Fu后，組織或細胞中未發現任何選擇性分布［22］。Kang等［23］學者比較了卡培他濱與5-Fu分別聯合順鉑兩種方案治療晚期胃癌患者的療效及安全性;結果顯示:含有卡培他濱的方案明顯優于氟尿嘧啶方案，兩組患者PFS分別為5.6和5.0個月，OS分別為10.5及9.3個月，結果差異均有統計學意義。而本研究Meta分析的結論與之相似，在中國局部晚期或轉移性胃癌患者的治療中，XELOX方案的有效率明顯優于FOLFOXs方案，有效率分別為53.52%和45.71%。

另外，嚴重的毒性反應也是我們在選擇聯合化療方案時需要慎重考慮的問題，尤其是對于那些年齡大、PFS評分低的患者。本研究顯示XELOX方案較FOLFOXs方案在惡心、嘔吐以及腹瀉的發生率方面顯著減低，而手足綜合征的發生率略有增加。Cassidy等［24］報道卡培他濱導致的手足綜合征發生率為31%，多于5-Fu組的11%?？ㄅ嗨麨I引起手足綜合征的原因目前還不是很清楚，可能和組織中某些基因的變異有關［25］。雖然手足綜合征的發生率較高，但大部分患者都是可以通過藥物減量、增加輔助用藥、以及間斷停藥等措施后好轉［26］。而作為5-Fu替代物的卡培他濱，不需要行中心靜脈插管術，避免了由此導致的感染、血栓和其他導管相關風險，因此對于老年和有基礎疾病患者，選擇卡培他濱獲益會更大［27-29］。

總之，本研究結果證實在中國人群中，對于局部晚期或轉移性胃癌患者XELOX方案較之FOLFOXs方案的療效確切，并且不良反應的發生率更低，尤其對于老年患者是一種更為優化的選擇。需要指出的是，本研究也存在一定局限性，對于PFS和OS，由于文獻報道的均采用中位時間，因此無法進行Meta分析;其次，因為每個研究中的化療方案藥物劑量和應用時間差異有統計學意義，可能會給本文的分析結論帶來一定的偏倚。因此提示我們在以后的臨床試驗研究中，應對于可能會出現的研究偏倚做出縝密的調整。

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